[發明專利]靶向ANP32A抗白血病的小分子肽及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202110498389.7
• 申請日: 2021-05-08
• 公開（公告）號: CN113336829B
• 公開（公告）日: 2023-10-20
• 發明（設計）人: 黃贊;王曼曼;張曇
• 申請（專利權）人: 武漢大學
• 主分類號: C07K14/00
• 分類號: C07K14/00;C07K19/00;C12N15/11;A61K38/16;A61K47/64;A61P35/02;A61P7/00;A61P35/00;A61P31/16;A61P31/18;A61P37/02;A61P29/00
• 代理公司: 武漢科皓知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 肖明洲

本發明公開了一種靶向ANP32A抗白血病的小分子肽及其制備方法和應用，涉及生物醫藥技術領域。H3BP肽段能競爭性阻斷ANP32A與未修飾組蛋白H3的結合，并抑制ANP32A促進白血病細胞增殖的功能。利用穿膜肽能攜帶外源蛋白進入細胞的特性，通過將穿膜肽與H3BP融合的方式將H3BP高效帶入白血病細胞內，從而有效干預白血病細胞的增殖和疾病的進展，為白血病的有效干預提供一種新的解決方案。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及一種靶向ANP32A抗白血病的小分子肽H3BP及其制備方法和應用。

背景技術

白血病是血液系統一種惡性腫瘤，主要是起源于骨髓中造血干/祖細胞的惡性克隆性擴增。其中一類以髓系細胞惡性增殖為特征，發病急促，這類白血病被稱為為急性髓系白血病(AML)；表現為克隆性增殖的、異常分化或低分化的髓系造血細胞在骨髓、血液和其他組織中的廣泛浸潤(Short et al.,2018)。隨著人們對白血病認識的不斷深入和科技醫療水平的進步，其干預和治療的效果在本世紀以來有了很大的突破，部分類型白血病5年生存率甚至可以達到90％，但總體治愈率只有30-40％左右。同時，白血病的細胞遺傳學有顯著異質性，與多種不良預后類型的白血病密切相關，其臨床治療效果依然不容樂觀。驅動白血病發生的遺傳變異中表觀遺傳修飾是影響白血病起始、發生和發展的關鍵因素之一，而組蛋白乙酰化是表觀遺傳修飾的一個重要內容，在白血病發生、發展和治療中的作用及意義并未得到充分認識，靶向組蛋白乙酰化干預白血病的策略依然面臨諸多挑戰(Greenblatt and Nimer,2014)。

酸性核磷蛋白32家族成員A(ANP32A)是酸性核磷蛋白32KDa(acid nuclearphosphoprotein 32KDa)家族成員，抑制組蛋白乙酰化修飾，并且在多種實體瘤中高表達(Reilly et al.,2014；Brody et al.,2004；Zhu et al.,2010)。不久前，我們的研究發現，不僅在實體瘤病人細胞，在急性髓系白血病和急性淋巴細胞白血病病人細胞中ANP32A也異常高表達，且ANP32A是白血病和一些實體瘤細胞增殖、生存所必需的；ANP32A可以通過調控組蛋白H3的乙酰化(acetyl-H3)調控關鍵通路，維持白血病細胞異常增殖和生存(Yang etal.,2018)。我們的研究首次揭示了ANP32A在白血病中作為致癌因子發揮功能。其他研究者也對ANP32A表達在白血病中的預后意義進行了評估，發現ANP32A作為高危因素，與各種預后不良顯著相關(Huang et al.,2020)。因此，有望通過靶向ANP32A來干預白血病和腫瘤的發生發展，為白血病甚至其他癌癥的治療提供新思路。

發明內容

有鑒于此，發明目的是針對上述問題，提供一種靶向ANP32A抗白血病的小分子肽及其制備方法和應用，即通過一種小分子藥物組合物穿膜肽融合組蛋白3結合肽(histone3-binding peptide，H3BP)的小分子肽的制備方法及其在抗白血病中的應用。通過將穿膜肽與H3BP融合的方式，利用細胞穿膜肽能攜帶外源蛋白進入細胞的穿膜特性，將H3BP高效的帶入細胞內，從而競爭性抑制ANP32A對相關白血病甚至腫瘤發生的促進作用，有效干預其發生和進展。

為了實現上述發明目的，本發明提供以下技術方案：

優選的，本發明提供的抑制白血病細胞生長的功能肽段H3BP能夠干預ANP32A與組蛋白結合，包括把所述的氨基酸序列從包括該片段的任意位置截取成的氨基酸組成與所述短肽具有同樣生物活性和功能的短肽。

本發明提供了一種靶向ANP32A抗白血病的小分子多肽H3BP，優選的，該多肽是具有SEQ ID No.1氨基酸序列的多肽，O代表氨基酸K或R；J代表氨基酸D或E或Y或K；B代表氨基酸L或Y；U代表氨基酸V或M

SEQ ID No.1：

RDDOEAPDSDAEGBUEGLJJJJJDJJEEJJJEDAQVVEDE。