[發明專利]佛司可林/異佛司可林與五環三萜類化合物的藥物組合物及其應用

有效

• 申請號: 202110496782.2
• 申請日: 2021-05-07
• 公開（公告）號: CN113244405B
• 公開（公告）日: 2022-06-21
• 發明（設計）人: 吳亮
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/56;A61K31/7024;A61K31/352;A61P3/10;A61P3/06;A61P3/04;A61P9/00;A61P9/10;A61P13/12;A61P11/00;A61P17/00;A61P1/16;A61P35/00
• 代理公司: 蘇州市中南偉業知識產權代理事務所(普通合伙) 32257
• 代理人: 楊慧林

本發明涉及一種藥物組合物，所述組合物包含兩種成分，第一種成分選自佛司可林、異佛司可林或其藥學上可接受的鹽；第二種成分選自五環三萜類化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明的藥物組合物將佛司可林/異佛司可林與五環三萜類化合物聯合使用，相較于兩種成分單獨使用，能夠針對代謝類、纖維化類、肝臟類疾病的防治起到顯著的協同增效效果，因而在治療，預防，改善肥胖、非酒精性脂肪肝、肝損傷、肝纖維化等疾病方面具有廣泛藥用前景。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，涉及包含佛司可林/異佛司可林與五環三萜類化合物的藥物組合物及其在制備預防、改善或治療代謝性疾病、纖維化疾病與肝臟疾病的藥物中的用途。

背景技術

隨著經濟水平的提高，人們的飲食結構發生較大的改變，攝入脂質增多， 肥胖人群逐步擴大，世界衛生組織(WHO)將體重指數(BMI)≥25的人群定 義為超重，肥胖可引發多種代謝性疾病的發生，諸如糖尿病、高血壓、高血脂、 脂肪肝等。非酒精性脂肪肝(NAFLD)是以肝臟細胞中脂質蓄積、變性為主要 特點的一類疾病，其病理切片主要表現為肝細胞中脂滴明顯增多，且出現炎癥 與壞死，可發展為肝損傷/肝纖維化。隨著生活方式的迅速轉變，我國非酒精性 脂肪肝發展趨勢日益加重，已成為一個重大的公共衛生問題。數據顯示，全國 NAFLD患病率為29.2％。且比起糖尿病和高血壓，人們對肝病的關注度相對偏 低。無論是研究結果，還是臨床結果都在證明病毒性肝炎、藥物性肝損傷、脂 肪肝等均可能發展為肝纖維化，主要病因為肝細胞外基質沉積，發展為肝硬化、 肝癌后病死率極高。病情一旦發展到肝硬化和肝癌階段，目前仍然缺乏有效的 藥物，而肝切除手術5年生存率大概在百分之五六十。但目前治療肥胖與脂肪 肝的常用手段為限制飲食結合適量運動，臨床上用于治療的藥物甚少。為逆轉 這一病理過程，研發相關藥物成為首要任務。

佛司可林為唇形科鞘蕊花屬植物毛喉鞘蕊花中提取分離而得的化合物(也稱毛喉素)。佛司可林(Forskolin)的化學式為C₂₂H₃₄O₇， CAS：66575-29-9，其結構式如下：

異佛司可林(Isoforskolin)的化學式為C₂₂H₃₄O₇，CAS：64657- 21-2，屬于佛司可林的異構體，其結構上如下：

藥效學研究結果表明，佛司可林作為強大的腺苷酸環化酶激活劑，通過升高cAMP的水平，參與多種細胞功能的調節，有效促進中樞及周圍神經系統中神經元的分化及神經生長發育，從而對心腦血管系統，呼吸系統及腫瘤等產生重要影響，具有強心，平喘，抗腫瘤，抗血栓及降低眼內壓等藥理作用。異佛司可林為佛司可林的異構體，也具有類似佛司可林的多種藥理作用。近年來，隨著研究的深入，發現佛司可林，異佛司可林還具有抗抑郁，減肥等新的功效。現臨床上開始用于心腦血管病，腫瘤和老年常患疾病等的治療。佛司可林通過促進甘油三酯水解與β-氧化起到減肥與治療脂肪肝的作用，同時，激活PKA 信號通路減輕氧化應激和炎癥，發揮抗纖維化作用。

五環三萜類化合物為由六個異戊二烯單元連接形成的五個閉環為母體的三萜類化合物，主要分為齊墩果烷型(Oleanane)、烏蘇烷型 (Ursane)、羽扇豆烷型(Lupane)和木栓烷型(Friedelane)四類。五環三萜類化合物之前主要的研究方向是抗腫瘤作用，在抗腫瘤藥物的篩選中也獲得了不少有活性的化合物，而且這些化合物抗腫瘤作用呈現多部位、多環節、多靶點的特點，既能使藥物長時間持續發揮效力，又能使患者帶瘤生存時間延長，使其有望成為新一代的抗腫瘤藥物。此外，還有抗炎抗菌，護肝利膽的作用。五環三萜類化合物通過促進瘦素分泌與促進甘油三脂水解起到減肥與治療脂肪肝的作用。其通過抑制NF-κB等信號通路起到抗炎的作用，減輕炎癥反應，清除自由基，抑制膠原纖維增生，從而減輕肝損傷與肝纖維化。