[發明專利]NQO1靶向的吲哚醌類23-羥基白樺酸衍生物、制備方法及用途

有效

• 申請號: 202110493806.9
• 申請日: 2021-05-06
• 公開（公告）號: CN113292627B
• 公開（公告）日: 2022-03-08
• 發明（設計）人: 徐進宜;朱華健;徐盛濤;劉潔;魯麗雪;姚鴻;陳哲生;楊冬華;葉文才
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;A61K31/56;A61P35/00
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 冒艷

本發明公開了醌氧化還原酶(NQO1)靶向的吲哚醌類23?羥基白樺酸衍生物、制備方法及用途。本發明化合物活性好、毒性小，對腫瘤細胞生長有顯著抑制效果，尤其對NQO1高表達的腫瘤細胞具有更好的抑制作用，可以用于進一步制備抗腫瘤新藥物。優選治療的腫瘤疾病是肺癌、肝癌、黑色素瘤以及結腸癌。

技術領域

本發明涉及藥物化學，特別涉及醌氧化還原酶(NQO1)靶向的吲哚醌類23-羥基白樺酸衍生物、制備方法及用途。具體涉及23-羥基白樺酸衍生物(I)、(II)和(III)，該衍生物為NQO1靶向的吲哚醌類23-羥基白樺酸新型衍生物。

背景技術

靶向性抗腫瘤前藥是指在腫瘤細胞中能特異性地轉化或釋放出具有抗腫瘤活性原藥的化合物。靶向性抗腫瘤前藥可以大大改善化療藥物毒性大、選擇性差等缺點，在腫瘤靶向治療中起著至關重要的作用。DTD(DT-diaphorase，EC 1.6.99.2)是一種具有27kda亞基的同二聚體蛋白，在小鼠、大鼠和人中分別具有兩種、三種和四種表型。在人體中，主要存在的表型是NAD(P)H：醌氧化還原酶1(NQO1)。NQO1在多種腫瘤細胞內特異性表達，與正常組織相比，NQO1在多種原發性腫瘤組織中的表達水平分別為：肺(12-18倍)、肝(4-19倍)、結腸(3-4倍)和乳腺(3倍)，所以我們可以利用NQO1的體內活性差異來設計抗腫瘤靶向前藥。

23-羥基白樺酸(23-hydroxybetulinic acid，23-HBA)是由中藥白頭翁根部提取分離得到的五環三萜類化合物，為白頭翁的主要活性成分，另外其還存在于白芍屬(Paeonia)、迷迭香屬(RosMarinus)、刺參屬(Oplopanax)和甘草屬(Glycyrrhiza)等植物中。23-HBA具有獨特的抗腫瘤活性，但是由于其機制不夠明確，藥代動力學性質較差，限制了其臨床應用。因此，希望通過一系列結構修飾策略改善它的活性，并提高其抗腫瘤作用的選擇性，進而降低其毒副作用。

吲哚醌是NQO1的良好底物，當吲哚醌的C-3位引入易離去基團時，活性進一步提高。吲哚醌本身毒性較小，與23-HBA及其衍生物拼合形成的前藥在體內激活后產生的代謝產物也幾乎沒有毒性。同時吲哚醌具有較好的水溶性，23-HBA與之拼合可進一步提高衍生物的水溶性，改善成藥性。另外，該系列前藥可以在低氧且高表達NQO1的腫瘤細胞內還原釋放出原藥，而在NQO1含量較低的正常細胞中被還原的極少，從而對腫瘤細胞實現選擇性。

發明內容

發明目的：本發明目的是提供活性好，毒性小的醌氧化還原酶(NQO1)靶向的吲哚醌類23-羥基白樺酸衍生物、對腫瘤有效的23-HBA衍生新藥候選化合物，并進一步提供治療腫瘤及其它疾病或病癥的藥物組合物。

本發明以5-甲氧基-3-羥甲基-1-甲基-4，7-二氧代-4，7-二氫-1H-吲哚作為靶向基團，與23-HBA的C3、C23或C28位連接，能得到一系列活性較好的醌氧化還原酶(NQO1)靶向的吲哚醌類23-羥基白樺酸衍生物。

技術方案：本發明通式(I)、(II)和(III)的醌氧化還原酶(NQO1)靶向的吲哚醌類23-羥基白樺酸衍生物或其藥學上可接受的鹽，

其中：