[發明專利]一種氟康唑三元納米膠束及其制備方法

在審

• 申請號: 202110493132.2
• 申請日: 2021-05-07
• 公開（公告）號: CN113197854A
• 公開（公告）日: 2021-08-03
• 發明（設計）人: 沈夢妮;楊靜靜;鞠挺
• 申請（專利權）人: 蘇州康恒研新藥物技術有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/4196;A61K47/32;A61P31/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種氟康唑三元納米膠束的制備方法，屬于藥物制劑領域。它主要由以下質量比例組分組成：以氟康唑為1份，磷脂3～35份，膽酸鹽2～22份，聚乙烯吡咯烷酮5～29份。該三元納米膠束體系提高了水難溶性藥物氟康唑的溶解度，增加了在體內的生物利用度。它能夠加工制成多種劑型，且能夠減少氟康唑的刺激性，制備方法簡單且體系穩定，便于大規模工業化生產。

技術領域

本發明涉及氟康唑藥物制劑領域，具體是涉及一種氟康唑三元納米膠束的制備方法。

背景技術

氟康唑由輝瑞(Pfizer)研發和生產，最早于1988年在法國上市銷售，并于1989年3月31日獲日本醫藥品醫療器械綜合機構(PMDA)批準上市，上市劑型包括口服膠囊劑和注射劑，商品名為DIFLUCAN，其中注射劑規格50mg、100mg和200mg。1990年1月29日獲美國食品藥品監督管理局(FDA)批準上市銷售，商品名為DIFLUCAN，劑型包括口服片劑、混懸劑和注射劑，商品名為DIFLUCAN，其中注射劑規格200mg/100mL和400mg/200mL有目前已經市場中斷。

氟康唑化學名為：2-(2,4-二氟苯基)-1,3-雙-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇，分子式：C₁₃H₁₂F₂N₆O，本品為白色或類白色結晶或結晶性粉末；無臭或微帶特異臭，在甲醇中易溶，在乙醇中溶解，在二氯甲烷、水或醋酸中微溶，在乙醚中不溶，結構式如下：

氟康唑是一種三唑類抗真菌藥，于1988年由輝瑞公司(Pfizer)推出，用于口服治療和預防艾滋病患者隱球菌性腦膜炎的復發。同年，被批準用于口服治療各種各樣的真菌感染，包括生殖器，粘膜，陰道和系統性念珠菌病，念珠菌性龜頭炎，系統性隱球菌病，同時在接受細胞毒性化療和/或放射治療的骨髓移植患者中可降低念珠菌病的發病率。1989年，氟康唑被批準用于其他一些適應癥：口咽和萎縮性口腔念珠菌病，足癬，體癬，股癬，花斑癬和真皮念珠菌感染。該藥目前在全球各個國家均可用作膠囊，注射液和靜脈輸注液，懸浮劑和片劑。2011年11月，輝瑞公司在日本被批準使用該藥物，用于預防成人和兒童進行造血干細胞移植的深部真菌病，以及治療兒童患者的真菌病。2015年，該產品在日本被批準用于治療外陰陰道念珠菌病。

氟康唑是一種三唑類抗真菌藥，與其他咪唑和三唑類抗真菌劑一樣，為真菌細胞色素P-450酶14α-脫甲基酶的高度選擇性抑制劑。哺乳動物脫甲基酶活性對氟康唑的敏感性比真菌脫甲基酶低得多。抑制作用阻止了羊毛甾醇向真菌細胞壁的必需成分麥角固醇的轉化，并導致14α-甲基甾醇的積累。這可能是氟康唑的抑制真菌作用的機制。該藥物也以劑量依賴的方式對某些生物體具有殺真菌作用。

氟康唑在體內廣泛分布于皮膚、水皰液、腹腔液、痰液等組織體液中。尿液及皮膚中藥物濃度約為血藥濃度的10倍；唾液、痰、水皰液、指甲中與血藥濃度接近；腦膜炎癥時，腦脊液中本品的濃度可達血藥濃度的54～85％。少量在肝臟代謝。主要自腎排泄，以原形自尿中排出給藥量的80％以上，靜脈滴注和口服24h尿液藥物排泄率分別為63.5％和57.1％；48h分別為77.8％和75.8％及72h為88.7％和85.3％72h。唾液藥物濃度與血藥濃度具有較好相關性，因此臨床可以將唾液作為氟康唑常規治療藥物監測(TDM)樣品。

吸收：氟康唑具有吸收好、排泄慢、組織分布廣、生物利用度高等特點。健康志愿者口服或靜脈注射氟康唑300mg后，測得平均藥峰濃度(Cmax)約為6.5～8.5mg/L；達峰時間(Tmax)約l～2h；曲線下面積(AUC)約為220～280mg·(h·L)^-1。；血漿消除半衰期(TI/2)約27～37h；血漿蛋白結合率約11～12％；吸收率常數Ka為1.53+0.84h^-1。；消除速率常數(Ke)為0.02士0.04h^-1，表觀分布容積(Vd)為0.8L/kg，接近于體內水分總量。有研究表明不同劑型之間及不同給藥途徑之間各參數經統計學雙單側t檢驗無顯著差異(p0，05)，具有生物等效性。