[發明專利]一種他達拉非和鹽酸達泊西汀混合片的制備方法

在審

• 申請號: 202110493095.5
• 申請日: 2021-05-07
• 公開（公告）號: CN113181185A
• 公開（公告）日: 2021-07-30
• 發明（設計）人: 馮超;孫玉俠;霍文峰
• 申請（專利權）人: 蘇州康恒研新藥物技術有限公司
• 主分類號: A61K31/4985
• 分類號: A61K31/4985;A61K9/30;A61P15/10;A61P15/08;A61K31/138
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本發明公開了一種他達拉非和鹽酸達泊西汀混合片的制備方法，屬于藥物制劑領域。本發明的他達拉非和鹽酸達泊西汀混合片由如下重量百分比的原料制成：他達拉非固體分散體10.00?30.00％、鹽酸達泊西汀30.00?55.00％、填充劑8.00?57.00％、崩解劑2.00?6.00％、潤滑劑1.00?3.00％。本發明制備的他達拉非和鹽酸達泊西汀混合片可以協同治療勃起功能障礙和早泄，綜合達泊西汀延時效果和他達拉非助勃作用。他達拉非與達泊西汀混合而成混合片具有更好的治療效果。

技術領域

本發明涉及藥物制劑技術領域，具體涉及一種他達拉非和鹽酸達泊西汀混合片的制備方法。

背景技術

勃起功能障礙(erectile dysfunction，ED)是最常見的一種男性性功能障礙，指陰莖持續不能達到或維持足夠的勃起以完成滿意性生活，病程3個月以上，其中血管性病變是ED的主要原因，占ED病例的近50％。

他達拉非(Tadalafil)是一種長效磷酸二酯酶5型(PDE-5)抑制劑。中文化學名：(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-甲基-6-[3,4-亞甲二氧基苯基]吡嗪并[1，2，:1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，結構式如下：

由美國禮來(Eli Lilly and Company)開發，用于治療勃起功能障礙(ED)、肺動脈高壓以及良性前列腺增生。當性刺激導致局部釋放一氧化氮，PDE5受到他達拉非抑制，使陰莖海綿體內cGMP水平提高。這導致平滑肌松弛，血液流入陰莖組織，產生勃起。如無性刺激，他達拉非不發生作用。體外試驗表明，當性刺激導致局部釋放一氧化氮，PDE5受到他達拉非抑制，使陰莖海綿體內cGMP水平提高。這導致平滑肌松弛，血液流入陰莖組織，產生勃起。如無性刺激，他達拉非不發揮作用。

他達拉非片商品名希愛力是由美國禮來公司研制的口服片劑，美國FDA在2003年批準上市，2004年12月經國家食品藥品監督管理局批準進入中國市場。規格包括2.5mg/片、5mg/片、10mg/片、20mg/片。

服用他達拉非片不受進食影響，需要性刺激以使他達拉非片生效。

按需服用：對大多數患者，按需服用。推薦起始劑量為10mg，在進行性生活之前服用。依據個體療效和耐受性不同，可將劑量增加至20mg或降低至5mg。對大多數患者推薦最大服藥頻率為每日一次。

早泄(PE)是男子最常見的性功能障礙。據美國健康與長壽組織的調查，成年男性有性障礙的人，大約占71％，其中有勃起障礙的約占其中的39％，而其中61％的人都對自己的性行為的時間不夠長而感到不滿意。

鹽酸達泊西汀屬于選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑(SSRI)，化學名為(S)-(+)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)苯丙胺鹽酸鹽，結構式如下：

由美國禮來公司開發用于治療重型抑郁障礙(MDD)，但其藥代動力學性質(比如口服給藥后短半衰期，24小時較少的蓄積)不適用于該適應癥，因此它的開發就停止了。PPDGenuPro發現該化合物存在治療PE的可能性，并于1998年為該化合物注冊了專利。2001年，ALZA公司獲得了達泊西汀的專利許可，并與JohnsonJohnson藥物研究開發公司作繼續它做為PE治療藥物的開發。

鹽酸達泊西汀薄膜包衣片由比利時楊森制藥有限公司生產，規格30mg/片和60mg/片，本品目前未被任何國家藥典收載。

鹽酸達泊西汀目前是快速釋放的薄膜衣片劑。需要患者在需要時提前半小時服藥，服用鹽酸達泊西汀片后，此類藥物會被人體快速吸收，最大血漿濃度(Cmax)預計在給藥1至2h候達到。絕對生物利用度為42％。在空腹的時候口服達泊西汀30mg與60mg后，血漿最大濃度會在1.01h和1.27h后到達。去甲基達泊西汀是本藥物的活性代謝產物，它與蛋白結合率為98.5％。