[發明專利]一種線粒體靶向的姜黃素衍生物及其制備方法與醫藥用途

在審

• 申請號: 202110490674.4
• 申請日: 2021-05-06
• 公開（公告）號: CN113135956A
• 公開（公告）日: 2021-07-20
• 發明（設計）人: 蔡世忠;石磊
• 申請（專利權）人: 蔡世忠;石磊
• 主分類號: C07F9/54
• 分類號: C07F9/54;C07F9/572;A61P35/00
• 代理公司: 蘇州威世朋知識產權代理事務所(普通合伙) 32235
• 代理人: 秦蕾

本發明涉及天然藥物及藥物化學領域，具體涉及一類靶向線粒體的姜黃素衍生物。本發明還公開了這些姜黃素衍生物的制備方法以及其在靶向線粒體來發揮抗腫瘤功效方面的應用。

技術領域

本發明涉及天然藥物及藥物化學領域，具體涉及一類線粒體靶向的姜黃素衍生物的制備方法及應用。

背景技術

哺乳動物硫氧還蛋白還原酶(TrxR)是一種依賴于NADPH的同二聚體硒酶，屬于吡啶核苷酸二硫還原酶黃素蛋白家族。TrxR作為細胞內氧化還原穩態的主要調節因子之一，可將電子從NADPH轉移到其自身底物硫氧還蛋白(Trx)上來以抵御氧化應激，如活性氧(ROS) 的升高。在大多數侵襲性腫瘤中，TrxR過表達，并對各種細胞促凋亡應激(包括ROS)表現出保護作用，進而導致腫瘤化療中的凋亡逃逸和耐藥。

線粒體是細胞主要的能量生產者，通過調節促凋亡因子的釋放，在細胞的存活和凋亡中起重要作用。細胞內ROS濃度升高可促進線粒體細胞色素C釋放從而誘導細胞凋亡，TrxR/Trx可調控這一過程。在線粒體中，TrxR2/Trx2的缺失可導致大量細胞凋亡。

姜黃素是從草本植物姜黃根莖中分離出來的一種黃色色素，具有抗炎、抗氧化、抗誘變、抗衰老、抗HIV病毒、降血脂、抗動脈粥樣硬化、藥物增敏及抗腫瘤等多種藥理活性；許多細胞實驗和動物實驗已表明，姜黃素具有中等的TrxR抑制活性，可通過抑制TrxR發揮抗腫瘤活性。姜黃素作為一種天然產物，具有結構結構多樣性、生物相容性以及安全性等優點。但大多數天然產物是多效分子，可作用于多細胞靶點導致脫靶效應。

因此，我們設計將線粒體靶向基團三苯基膦(TPP)共軛連接具有較好TrxR抑制活性的姜黃素衍生物，通過線粒體靶向途徑來增強其TrxR抑制活性，提高其抗腫瘤作用。

發明內容

本發明通過對姜黃素進行結構改造獲得具有較好TrxR抑制活性的姜黃素衍生物，再將姜黃素衍生物共軛連接三苯基膦(TPP)，提供一種線粒體靶向途徑的TrxR抑制劑，并提供這些衍生物的制備方法。

因此本發明的目的之一是以姜黃素為先導化合物，提供一類線粒體靶向的姜黃素衍生物；

本發明的另一目的是提供這些姜黃素衍生物的制備方法；

本發明的再一目的是提供上述衍生物的醫藥用途，其可通過抑制TrxR來破壞腫瘤細胞內的氧化還原平衡，從而殺傷腫瘤細胞；

本發明的再一目的是提供上述衍生物的醫藥用途，其可通過線粒體靶向途徑提高細胞內生物活性，可用于制備抗腫瘤藥物。

本發明是通過以下技術方案實現的。

首先，本發明提供了具有通式Ⅰ和Ⅱ的線粒體靶向的姜黃素衍生物的結構：

其中：

R¹可以為甲氧基或氫；

R²可以為甲氧基或氫；

R3可以為亞甲基吡咯烷或氫；

n等于6、8、10。

在一些更具體的優選實施方式中，通式Ⅰ優選自以下子結構式：

其中：

n等于6、8、10。

本發明中優選的線粒體靶向的姜黃素衍生物結構如下：

本發明還提供了上述線粒體靶向的姜黃素衍生物的制備方法：

本發明通式Ⅰ-1的姜黃素衍生物可用下列方法制備得到：