[發(fā)明專利]Batimastat在制備防治肥胖及繼發(fā)骨丟失藥物中的應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110488860.4
• 申請(qǐng)日: 2021-04-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113143916A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-07-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳建權(quán);章禮煒
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘇州大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/381
• 分類號(hào): A61K31/381;A61P3/04;A61P19/08
• 代理公司: 蘇州市中南偉業(yè)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32257
• 代理人: 王玉仙

本發(fā)明公開(kāi)了Batimastat在制備防治肥胖及繼發(fā)骨丟失藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明利用小鼠高脂飲食肥胖模型，模擬人群中最常見(jiàn)的原發(fā)性肥胖，并通過(guò)體重、糖代謝、脂肪組織改變、骨代謝等多維度評(píng)估Batimastat體內(nèi)生物學(xué)效能，首次明確了Batimastat可應(yīng)用于防治脂肪細(xì)胞過(guò)度分化、堆積所致肥胖，以及伴隨而來(lái)的糖代謝紊亂、骨量減少等并發(fā)癥，發(fā)揮較為顯著的作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及Batimastat在制備防治肥胖及繼發(fā)骨丟失藥物中的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

近幾十年來(lái)，隨著人們生活水平的改善以及人口結(jié)構(gòu)、飲食及生活習(xí)慣的變化，我國(guó)超重/肥胖的人群數(shù)目與日俱增，兩項(xiàng)近期流行特征研究表明成人超重/肥胖率達(dá)30.6％、32.3％。此外，2030年美國(guó)超重/肥胖率將超過(guò)50％，單單在醫(yī)療領(lǐng)域即可造成5495億美元的損失。肥胖癥的基本特點(diǎn)為能力攝入超過(guò)機(jī)體所需能力引起體內(nèi)脂肪細(xì)胞數(shù)目增加(Hyperplasia)、體積增大(Hypertropy)，導(dǎo)致體內(nèi)脂肪堆積過(guò)多，已成為高血壓、糖尿病、心血管疾病、惡性腫瘤等疾病的高危因素。堆積的脂肪組織可釋放大量脂肪因子、炎癥因子，且伴隨著巨噬細(xì)胞為主的免疫細(xì)胞大量浸潤(rùn)，與機(jī)體胰島素抵抗及相關(guān)代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，同時(shí)也影響機(jī)體骨代謝穩(wěn)態(tài)。因此，防治肥胖癥及其伴隨的相關(guān)并發(fā)癥已成為目前亟待解決的問(wèn)題。

骨作為運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的重要組成部分，為機(jī)體提供結(jié)構(gòu)依托及保護(hù)作用，參與體內(nèi)造血、鈣代謝、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)等生理過(guò)程。正常機(jī)體的骨量的維持依賴于破骨細(xì)胞(Osteoclast)介導(dǎo)的骨吸收與成骨細(xì)胞(Osteoblast)介導(dǎo)的骨形成之間的動(dòng)態(tài)平衡。骨重建貫穿人的一生，長(zhǎng)期肥胖的機(jī)體可通過(guò)糖代謝及脂代謝紊亂、慢性炎癥狀態(tài)等并發(fā)癥，導(dǎo)致成骨細(xì)胞分化減弱、骨形成能力受損，同時(shí)促進(jìn)破骨細(xì)胞分化、增強(qiáng)骨吸收功能，導(dǎo)致骨量的減少。嚴(yán)重者可由于骨密度和骨質(zhì)量下降，骨微結(jié)構(gòu)破壞，最終發(fā)生骨質(zhì)疏松癥(Osteoporosis)，骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著提高。僅在2006年，我國(guó)骨質(zhì)疏松癥患者近7000萬(wàn)，骨量減少者已超過(guò)2億人。骨質(zhì)疏松癥造成的嚴(yán)重后果是骨質(zhì)疏松性骨折，其危害巨大，是老年患者致殘和致死的主要原因之一，給家庭和社會(huì)造成沉重的負(fù)擔(dān)。盡管目前骨質(zhì)疏松癥主要由絕經(jīng)期女性雌激素水平降低引起破骨細(xì)胞骨吸收能力加強(qiáng)，以及衰老過(guò)程中成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成能力減弱所導(dǎo)致，但是長(zhǎng)期重度肥胖的患者并發(fā)的骨質(zhì)疏松癥日益引起人們的注意。

盡管通過(guò)調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、控制膳食營(yíng)養(yǎng)素的攝入、增強(qiáng)體力活動(dòng)及運(yùn)動(dòng)等方式可以有效防治肥胖，但是對(duì)于某些伴有遺傳因素、行為療法效果欠佳或繼發(fā)性肥胖患者，也有必要配合藥物減重甚至手術(shù)治療。目前臨床應(yīng)用肥胖治療藥物及研發(fā)過(guò)程中，除了控制患者食欲、增加飽腹感、促進(jìn)白色脂肪棕脂化、阻斷脂肪在腸內(nèi)吸收等方向以外，直接抑制脂肪組織堆積也是近期熱點(diǎn)之一。

Batimastat分子(圖1)的噻吩環(huán)可深深地插入特異性位點(diǎn)，抑制包含Zn²⁺等金屬離子作為輔助因子的相關(guān)酶活性。Batimastat最初是作為抗腫瘤(特別是抗腫瘤轉(zhuǎn)移)藥物進(jìn)行開(kāi)發(fā)，而其在抗肥胖、調(diào)節(jié)體內(nèi)糖代謝、緩解肥胖狀態(tài)下骨量丟失等方面的作用尚未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明利用小鼠高脂飲食肥胖模型，模擬人群中最常見(jiàn)的原發(fā)性肥胖，并通過(guò)體重、糖代謝、脂肪組織改變、骨代謝等多維度評(píng)估Batimastat體內(nèi)生物學(xué)效能，首次明確了Batimastat可緩解小鼠肥胖以及繼發(fā)的糖代謝紊亂、骨丟失，提供了其可防治相關(guān)疾病的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。

本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供Batimastat在制備防治肥胖及繼發(fā)骨丟失藥物中的應(yīng)用。

進(jìn)一步地，所述防治肥胖及繼發(fā)骨丟失藥物為緩解肌體肥胖導(dǎo)致的糖代謝紊亂的藥物。

進(jìn)一步地，所述防治肥胖及繼發(fā)骨丟失藥物為改善肌體肥胖導(dǎo)致的骨代謝紊亂的藥物。

進(jìn)一步地，所述骨代謝紊亂為骨形成減少、骨吸收增多。