[發明專利]具有長激發態壽命的五甲川菁染料類光敏染料、其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202110486915.8
• 申請日: 2021-05-03
• 公開（公告）號: CN113384695B
• 公開（公告）日: 2022-11-04
• 發明（設計）人: 樊江莉;趙學澤;姚起超;龍颯然;孫文;彭孝軍
• 申請（專利權）人: 大連理工大學
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K49/00;A61P35/00;C07D209/12;C09B57/00
• 代理公司: 大連格智知識產權代理有限公司 21238
• 代理人: 劉曉琴

本發明提供一類具有長激發態壽命的五甲川菁染料類光敏染料及其制備方法和應用，所述光敏染料具有通式I的結構。本發明所述具有長激發態壽命的五甲川菁染料類光敏染料化合物可擁有較高的單線態氧量子產率，較長的激發態壽命。在近紅外光的激發下能夠對常氧及乏氧癌細胞進行光動力殺傷。同時所述具有長激發態壽命的五甲川菁染料類光敏染料在用于活體內實體腫瘤的治療，并抑制癌細胞肺轉移方面有良好的應用前景。

技術領域

本發明涉及精細化工領域，尤其涉及一類具有長激發態壽命的五甲川菁染料光敏劑、其制備方法及應用。

背景技術

光動力學療法(Photodynamic Therapy,PDT)是將光化學、光物理學及光生物學的原理應用于診斷和治療疾病的一種方法，是繼手術、化療、放療之后的第四種療法，在治療癌癥等惡性疾病以及多種良性疾病方面表現出巨大的應用潛力。

光動力治療的三要素分別是：光源、光敏劑和氧氣。其中光敏劑是PDT三要素中最為重要的組分。目前，卟啉類衍生物二氫卟吩(ce6)、酞菁、吲哚菁綠等商品化的光敏劑都在光動力治療中起到了重要的作用。但是其中很少有可能同時滿足以下要求來實現腫瘤抑制和抗癌轉移的要求：1.在近紅外區具有大的消光系數保證活體治療中有效的光子捕獲；2.明確的亞細胞定位，因活性氧(ROS)擴散范圍有限，光敏劑靶向重要的細胞器官(例如，線粒體或內質子)，能有效治療效果；3.陽離子柔性結構，溶解性、生物相容性良好和能夠有效的在腫瘤富集。

與典型的光敏劑母體結構不同，天然具有陽離子結構的花菁染料是一類廣泛用于生物領域的化學傳感器，能夠同時滿足具有挑戰性的要求。當前對花菁染料的光敏劑化改性主要依賴于“重原子效應”。但是，像許多其他熒光團一樣，重原子效應能夠引起染料自身的三重態(T₁)壽命縮短，不利于其在進一步生物學中的應用，尤其對乏氧腫瘤的治療。此外，不良的溶解性和增強的細胞毒性也是不可忽略的缺點。為重原子效應帶來的弊端，當前對花菁染料的改性使用了一種稱為自由基增強系間竄越(REISC)的無重原子策略。然而，自由基與熒光團之間強的自旋-自旋交換相互作用也會導致顯著的熒光猝滅和T₁態壽命縮短。

另外，由于復雜的鍵異構化過程，花菁染料通常具有較低的輻射量子產率和短壽命的激發態壽命，影響抗癌效果。因此，為克服當前挑戰而對花菁染料進行合理設計是非常緊迫的。

發明內容

本發明旨在提供一類能夠不依賴于重原子具有近紅外激發、線粒體定位、長激發態壽命的PDT光敏劑。

本發明首先提供一類具有長激發態壽命的五甲川菁染料類光敏染料，具有如下結構通式I：

通式I中：

R₁和R₂各自獨立地選自H、Cl、F、羧基、磺酸基等；

R₃和R₄各自獨立地選自甲基、乙基、丙基、長烷基鏈、芐基等；

R₅選自式i～v所述基團中的一種：

X選自碘、氯或溴。

另一方面，本發明提供上述具有長激發態壽命的五甲川菁染料類光敏染料的制備方法，包括式II的化合物與式III化合物在零價鈀存在條件下反應的步驟，