[發明專利]布魯頓酪氨酸激酶抑制劑的合成

在審

• 申請號: 202110485400.6
• 申請日: 2016-01-14
• 公開（公告）號: CN113816962A
• 公開（公告）日: 2021-12-21
• 發明（設計）人: 西里爾·本海姆;陳偉;艾瑞克·戈德曼;A·霍爾瓦思;菲利普·派伊;馬克·S·斯麥思;埃里克·J·弗納
• 申請（專利權）人: 藥品循環有限責任公司;楊森制藥有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 高瑜;鄭霞

1.一種用于制備1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法，其中依魯替尼是式(I)的化合物，所述方法包括使式(II)的化合物與式(III)的化合物反應，其中X是硼酸、硼酸酯或鹵素：

2.如權利要求1所述的用于制備1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法，其中依魯替尼是所述式(I)的化合物，所述方法包括使所述式(II)的化合物與苯基硼酸反應：

3.如權利要求2所述的方法，其中所述方法包括使式(II)的化合物與苯基硼酸在催化劑和堿存在下反應。

4.如權利要求1所述的用于制備1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法，其中依魯替尼是所述式(I)的化合物，所述方法包括使所述式(II)的化合物與式(III)的化合物反應，其中X是鹵素：

5.如權利要求4所述的方法，其中所述方法包括使所述式(II)的化合物與式(III)的化合物在銅鹽存在下反應，其中X是鹵素。

6.一種用于制備1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法，其中依魯替尼是式(I)的化合物，所述方法包括使式(IV)的化合物與苯酚反應，其中X是鹵素：

7.如權利要求6所述的方法，其中所述方法包括使式(IV)的化合物與苯酚在銅鹽存在下反應，其中X是鹵素。

8.一種用于制備1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法，其中依魯替尼是式(I)的化合物，所述方法包括使式(V)的化合物與氨反應，其中L是離去基：

9.如權利要求8所述的方法，其中所述離去基是鹵素、羥基、烴氧基、甲烷磺酸酯基、三氟甲烷磺酸酯基或-P(＝O)R⁶₂，其中R⁶獨立地是OH、OR⁷(R⁷是烴基)或鹵代。

10.一種用于制備1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼)的方法，其中依魯替尼是式(I)的化合物，所述方法包括將式(VI)的化合物還原：