[發(fā)明專利]一種公斤級可放大規(guī)模生產(chǎn)手性雙胍催化劑的合成方法

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• 申請日: 2021-04-30
• 公開（公告）號: CN113185461A
• 公開（公告）日: 2021-07-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王楊;朱文昊;馮開瀛;陳俊豐
• 申請（專利權(quán)）人: 中新國際聯(lián)合研究院
• 主分類號: C07D233/48
• 分類號: C07D233/48;B01J31/02;C07C317/44;C07C315/04;C07C315/02
• 代理公司: 廣州市華學(xué)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 44245
• 代理人: 李盛洪

本發(fā)明公開了一種公斤級可放大規(guī)模生產(chǎn)手性雙胍催化劑的合成方法，其包括以下的步驟：S1、以手性乙二胺和芐溴為原料進行胺烷基化反應(yīng)，得到手性雙仲胺；S2、緊接著同釜加入溶劑和硫光氣，進行硫羰基化反應(yīng)，得到手性硫脲，進而對手性硫脲進行打漿純化處理；S3、同釜加入草酰氯，在溶劑中進行回流反應(yīng)得到手性2?氯咪唑啉鎓鹽；S4、原釜蒸出步驟S3中的溶劑后再同釜加入哌嗪，通過胺化偶聯(lián)反應(yīng)得到手性雙胍鹽離子對催化劑BG?I；本合成方法采用一釜多步的同釜投料，提高了生產(chǎn)的穩(wěn)定性和安全性，也縮短了合成的路線，同時對傳統(tǒng)繁瑣的打漿純化工藝進行簡化，提高合成效率，降低了合成成本，本方法工藝穩(wěn)定，適合工業(yè)化放大生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及手性雙胍相轉(zhuǎn)移催化劑的生產(chǎn)領(lǐng)域，特別是涉及一種公斤級可放大規(guī)模生產(chǎn)手性雙胍催化劑的合成方法。

背景技術(shù)

手性雙胍鹽離子對相轉(zhuǎn)移催化劑(BG-I)廣泛運用于各種不對稱催化領(lǐng)域，在有機合成和生物醫(yī)藥領(lǐng)域具有巨大的應(yīng)用潛力,特別是對開發(fā)高附加值的手性中間體與藥物具有極大的助力，例如：不對稱硫醚氧化反應(yīng)(Nat.Commun.,2016,7,13455)、不對稱雙羥化反應(yīng)和碳基羥基化反應(yīng)(J.Am.Chem.Soc.,2015,137,10677)、不對稱烷基化反應(yīng)(J.Am.Chem.Soc.,2016,138,9935)以及神經(jīng)類藥物阿莫達非尼的制備(Nat.Commun.,2016,7,13455)。例如圖1中所示：BG-I催化的不對稱硫醚氧化用于阿莫達菲尼的合成。

然而到目前為止，國內(nèi)外并未開發(fā)出手性雙胍鹽離子對相轉(zhuǎn)移催化劑BG-I的工業(yè)化合成方法，限制了其在工業(yè)上的推廣與應(yīng)用。現(xiàn)有技術(shù)只存在手性胍鹽催化劑BG-I的克級規(guī)模合成(Org.Synth.2020,97,274-293)，但是，目前BG-I整個合成路線包括了五個包括，其方法需要經(jīng)過一鍋一步和多次硅膠柱分離純化，極大地增加了合成成本，且只適合實驗室克級規(guī)模合成研究，不能公斤級放大，所以現(xiàn)有的BG-I合成方法不適于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中上述缺陷，提供了一種公斤級可放大規(guī)模生產(chǎn)手性雙胍催化劑的合成方法，其主要解決現(xiàn)有的BG-I合成方法所存在的高成本、低效率、操作繁復(fù)、不能放大、不適于工業(yè)化生產(chǎn)的技術(shù)問題。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種公斤級可放大規(guī)模生產(chǎn)手性雙胍催化劑的合成方法，其包括以下的步驟：

S1、向反應(yīng)釜內(nèi)加入手性乙二胺和芐溴，進行胺烷基化反應(yīng)，得到副產(chǎn)物和手性雙仲胺，進而經(jīng)過簡單水洗將副產(chǎn)物分離，得到目標(biāo)產(chǎn)物手性雙仲胺；

S2、無需對反應(yīng)釜內(nèi)的手性雙仲胺進行純化，緊接著同釜加入溶劑和硫光氣，進行硫羰基化反應(yīng)，得到手性硫脲，進而對手性硫脲進行打漿純化處理；

S3、接著同釜加入草酰氯，在溶劑中進行回流反應(yīng)得到手性2-氯咪唑啉鎓鹽；

S4、原釜蒸出步驟S3中的溶劑后再同釜加入哌嗪，通過胺化偶聯(lián)反應(yīng)得到手性雙胍鹽離子對催化劑BG-I。

優(yōu)選的，步驟S1中進行胺烷基化反應(yīng)之前還需加入乙腈和碳酸鉀。

優(yōu)選的，步驟S2中所述的溶劑為二氯甲烷。

優(yōu)選的，步驟S2中采用添加甲醇和二氯甲烷混合液對手性硫脲進行打漿純化處理。

優(yōu)選的，步驟S2中在對手性硫脲進行打漿純化處理之前還需對手性硫脲進行簡單水洗、萃取和干燥濃縮處理。

優(yōu)選的，步驟S3中具體的，在加入草酰氯之前，需要在反應(yīng)釜內(nèi)充入保護氣體。

優(yōu)選的，步驟S4中在加入哌嗪前，先加入干燥乙腈和三乙胺。