[發明專利]與高尿酸血癥伴高血脂、高血糖治療相關基因SLC2A9的siRNA及其應用

有效

• 申請號: 202110483204.5
• 申請日: 2021-04-30
• 公開（公告）號: CN113181206B
• 公開（公告）日: 2023-07-14
• 發明（設計）人: 張志霞;葛銀林;葛科立;孫忠興;張金玉
• 申請（專利權）人: 青島大學
• 主分類號: A61K31/713
• 分類號: A61K31/713;A61P19/06;A61P3/06;A61P3/10;C12N15/113
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 趙偉敏

本發明屬于基因治療的藥物技術領域，具體涉及與高尿酸血癥伴高血脂、高血糖治療相關基因SLC2A9的siRNA及其應用。本發明利用SLC2A9基因在腎小管和小腸管腔細胞中的作用，進一步利用RNA干擾(interference,RNAi)方法，構建了SLC2A9基因小分子干擾RNA，即siRNA，敲低SLC2A9基因的表達，減少尿酸在腎小管和小腸管腔的重吸收，達到降低血尿酸的目的。

技術領域

本發明屬于基因治療的藥物技術領域，具體涉及與高尿酸血癥伴高血脂、高血糖治療相關基因SLC2A9的siRNA及其應用。

背景技術

隨著物質生活水平的提高，人們的飲食模式也在發生改變，高嘌呤、高脂肪高蛋白、高糖食物的過量攝入使原發性高尿酸血癥伴高血脂、高血糖，體重增加等代謝性疾病發病率逐年增長，已經成為危害人們健康的重要因素。尿酸、糖和脂代謝互為因果，相互影響，共同影響血脂、血糖和血清尿酸的水平。當血清尿酸超過402μmol/L后，尿酸鹽容易形成尿酸鹽結晶，沉積在關節皮下等，而引起痛風發作，病人疼痛不堪，嚴重危害人們生理和心理健康。歐洲抗風濕病聯盟(EULAR,The?European?League?Against?Rheumatism)規定：痛風患者血清尿酸(SUA)水平應維持在5-6mg/dL(300-360μmmol/L)。

目前，市場上治療高尿酸血癥的西藥種類繁多，EULAR也推薦了11種經典藥物，但是這些藥物都是化學合成的，肝腎毒性和破壞腸道等副作用大，降低了療效，甚至給病人帶來其他的不適。因此，需要發明一種既能降尿酸，副作用又少的治療方法。

RNA干擾(RNA?interference，RNAi)是指基因治療的一種，將序列特異性的同源雙鏈RNA(small?interference?RNA,siRNA)導入到細胞或者動物體內，識別并靶向降解同源mRNA，使目的基因的不表達或者表達降低。RNAi技術當前作為一種具有革命性的基因轉錄后調控新技術，由于其特有的高效性和特異性，不僅成為基因功能研究的有力工具，還為疾病的靶向治療治療提供了新的技術手段和應用前景。

發明內容

根據現有技術上存在的缺陷，結合目前的研究前沿，本發明提供了與高尿酸血癥伴高血脂、高血糖治療相關基因SLC2A9的siRNA及其應用。

本發明是采用以下的技術方案實現的：

本發明提供了抑制GLUT-9蛋白表達的核酸物質在開發治療高尿酸血癥伴高血脂、高血糖的藥品中的應用。

具體的，所述抑制GLUT-9蛋白表達的核酸物質為抑制SLC2A9基因表達的siRNA。

其中，所述siRNA由體外合成的正義鏈和反義鏈堿基配對退火形成；siRNA的正義鏈的核苷酸序列為SEQ?ID?NO:1，反義鏈的核苷酸序列為SEQ?ID?NO:2。

本發明還提供一種siRNA，其為上述任一項所述抑制SLC2A9基因表達的siRNA。

本發明的核心在于，用RNA干擾(interference,RNAi)方法，敲低SLC2A9基因的表達，減少糖尿酸在腎小管和小腸管腔的重吸收，最終通過調控糖蛋白質脂肪代謝，達到降低血尿酸，降低血脂血糖的控制體重的目的。根據SLC2A9基因mRNA序列和RNA干擾原理，設計三對雙鏈小干擾RNA分別是SiRNA-1、SiRNA-2、SiRNA-3序列見表2；與小鼠mRNA無任何同源性的錯義SCR?siRNA(scramble-siRNA)為(Negative?Control,NC)，序列見表2，即在體外(細胞水平)篩選鑒定敲減效果最好的，用敲減效果最好的SiRNA做體外實驗(動物實驗)。

與現有技術相比，本發明的有益效果：