[發(fā)明專利]一種4AA的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110482005.2
• 申請日: 2021-04-30
• 公開（公告）號: CN113173947A
• 公開（公告）日: 2021-07-27
• 發(fā)明（設計）人: 徐鐘;幸志偉;林楠棋;張欣;占百濤
• 申請（專利權）人: 焦作健康元生物制品有限公司
• 主分類號: C07F7/18
• 分類號: C07F7/18
• 代理公司: 鄭州浩德知識產(chǎn)權代理事務所(普通合伙) 41130
• 代理人: 王國旭

1.一種4AA的制備方法，其特征在于：包括以下步驟：

S1、使用苯甲酰胺、甲醛水溶液制備第一中間體；

S2、使用第一中間體、氯化亞砜、甲苯、正庚烷制備第二中間體；

S3、使用第二中間體、乙酰乙酸甲酯、甲醇鈉、甲苯、稀鹽酸、異丙醇制備第三中間體；

S4、使用第三中間體、還原酶、乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉、飽和鹽水制備第四中間體；

S5、使用第四中間體、咪唑、TBSCL、甲苯制備第五中間體；

S6、使用第五中間體、乙醇胺、甲醇、正庚烷制備第六中間體；

S7、使用第六中間體、格氏試劑、正庚烷制備第七中間體；

S8、使用第七中間體、三氯化釕、乙酸鉀、乙酸乙酯、乙酸、過氧乙酸溶液制得4AA。

2.如權利要求1所述的4AA的制備方法，其特征在于：所述步驟S1具體包括以下步驟：

S11、將苯甲酰胺加入到水中，升溫至25～35℃后攪拌20min，然后加入濃度為37%的甲醛水溶液，加熱并快速升溫至80～90℃，繼續(xù)反應2～4h；所述苯甲酰胺與甲醛水溶液的摩爾比為1:1～2；

S12、緩慢降溫至5～10℃，析晶0.5～1.5小時后過濾，將過濾物在35～45℃溫度下真空干燥4～6小時即得第一中間體。

3.如權利要求2所述的4AA的制備方法，其特征在于：所述步驟S2具體包括以下步驟：

S21、將第一中間體加入甲苯中，在氮氣保護下升溫至40℃，滴加氯化亞砜后在45～60℃反應3～4小時；第一中間體與氯化亞砜的摩爾比為1:1～2；第一中間體與甲苯的質量比為1:4～6；

S22、將甲苯濃縮至濃干，加入正庚烷重新打漿，降溫至0～5℃后攪拌1～2小時，抽濾后將濾餅在45～55℃溫度下烘干，即得第二中間體。

4.如權利要求3所述的4AA的制備方法，其特征在于：所述步驟S3具體包括以下步驟：

S31、將乙酰乙酸甲酯加入甲苯中，在氮氣保護下降溫至5～8℃，加入甲醇鈉溶液，反應1～3小時；乙酰乙酸甲酯與甲醇鈉溶液的摩爾比為1:1～2；

S32、繼續(xù)降溫至-5～0℃，加入第二中間體反應1～3小時；緩慢加入稀鹽酸，攪拌后過濾，得到第一過濾物以及濾液；第二中間體與甲苯的摩爾比為1:2～3；

S33、待濾液分層后，將有機相用水洗滌后濃縮干，加入異丙醇后升溫至45～55℃，然后打漿30分鐘，緩慢降溫至室溫，析晶1～3小時后抽濾，得到第二過濾物；異丙醇與第二中間體的摩爾比為1～2:1；

S34、將第二過濾物用異丙醇漂洗，然后將第一過濾物、第二過濾物在45～55℃溫度下烘干即得第三中間體。

5.如權利要求4所述的4AA的制備方法，其特征在于：所述步驟S4具體包括以下步驟：

S41、將還原酶和水加入到反應瓶中，加入第三中間體，調節(jié)PH至6.9，加熱升溫至40～50℃，反應18～22小時；第三中間體與還原酶的摩爾比為1：0.5；第三中間體與水的摩爾比為1:3～4；

S43、用鹽酸調節(jié)PH至4，濃縮后使用乙酸乙酯萃取兩次，合并下層水相后用飽和碳酸氫鈉和飽和鹽水的混合溶液洗一次，將有機相濃縮后攪拌25～35分鐘，降溫析晶1～3小時，過濾后在45～55℃溫度下真空烘干即得第四中間體。

6.如權利要求5所述的4AA的制備方法，其特征在于：所述步驟S5具體包括以下步驟：

S51、將第四中間體加入甲苯中并升溫至回流，然后降溫至80～90℃，加入咪唑、TBSCL，在氮氣保護下升溫至100～105℃進行反應；第四中間體與甲苯的摩爾比為1:2～4，第四中間體與咪唑的摩爾比為1：1～2，第四中間體與TBSCL的摩爾比為1：1～2；

S52、將反應溫度降至室溫，緩慢加入水，攪拌5min后進行分液操作，減壓濃縮出溶劑后即得第五中間體。