[發明專利]靶向SLC22A12基因的siRNA及其在高尿酸血癥伴高血脂、高血糖治療中的應用

有效

• 申請號: 202110480769.8
• 申請日: 2021-04-30
• 公開（公告）號: CN113143949B
• 公開（公告）日: 2023-10-10
• 發明（設計）人: 葛科立;張志霞;葛銀林;賈少平;薛美蘭
• 申請（專利權）人: 青島大學
• 主分類號: A61K31/713
• 分類號: A61K31/713;A61P19/06;A61P3/06;A61P3/10;C12N15/113
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 趙偉敏

本發明屬于基因治療的藥物技術領域，具體涉及靶向SLC22A12基因的siRNA及其在高尿酸血癥伴高血脂、高血糖治療中的應用。本發明利用SLC22A12基因在腎小管和小腸管腔細胞中的作用，進一步利用RNA干擾(interference,RNAi)方法，構建了SLC22A12基因小分子干擾RNA，即siRNA，敲低SLC22A12基因的表達，減少尿酸的生成和在腎小管和小腸管腔的重吸收，達到降低血尿酸的目的。

技術領域

本發明屬于基因治療的藥物技術領域，具體涉及靶向SLC22A12基因的siRNA及其在高尿酸血癥伴高血脂、高血糖治療中的應用。

背景技術

高尿酸血癥(HUA)是嘌呤代謝紊亂，血液中尿酸增高而引起的與一種代謝性疾病，是僅次于高血壓、高脂血癥和高血糖的第四大基礎代謝性疾病。臨床研究發現：高尿酸血癥患者中有70％伴糖耐量異常；62.2％有脂類代謝紊亂、58.2％有體重增加或肥胖。尿酸代謝紊亂不僅是痛風性關節炎、腎結石和腎衰竭的病理基礎，而且與高血壓、動脈粥樣硬化、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、血脂血糖代謝系亂、肥胖和胰島素抵抗等代謝綜合征疾病密切相關，因此控制血尿酸，有利于控制高血脂和高血糖疾病的發展。

SLC22A12基因編碼尿酸鹽轉運蛋白1(Urate Transporter1,URAT1)蛋白，在腎小管上皮細胞頂端膜和小腸上皮細胞等表達，在葡萄糖和尿酸從腎小管管腔和腸腔吸收到細胞內發揮重要作用。SLC22A12基因表達增加可以促進管腔內的尿酸重吸收增多，使血尿酸和血糖增高，SLC22A12基因表達降低可以減少管腔內的尿酸重吸收，尿酸排出增加，使血尿酸降低。血尿酸降低可以通過嘌呤核苷酸代謝途徑的三羧酸循環等于糖和脂類代謝相互聯系影響，從而降低血脂和血糖，控制體重。

發明內容

根據現有技術上存在的缺陷，結合目前的研究前沿，本發明提供了靶向SLC22A12基因的siRNA及其在高尿酸血癥伴高血脂、高血糖治療中的應用，將RNA干擾技術應用于SLC22A12基因結合，提供了靶向抑制SLC22A12基因的表達治療以調節尿酸增高伴血糖血脂代謝異常提供治療思路和方法。

本發明是采用以下的技術方案實現的：

本發明提供了一種抑制或沉默SLC22A12基因表達的核酸物質在制備治療高尿酸血癥伴高血脂、高血糖的藥品中的應用。

其中，所述抑制或沉默SLC22A12基因的核酸物質為抑制URAT1蛋白表達的siRNA。

具體的，所述siRNA由正義鏈和反義鏈退火形成；siRNA的正義鏈的核苷酸序列為SEQ ID NO:1，反義鏈的核苷酸序列為SEQ ID NO:2。

本發明還提供一種siRNA，其為上述抑制SLC22A12基因表達的siRNA。

本發明的核心在于，用RNA干擾(interference,RNAi)方法，敲低SLC22A12基因的表達，減少糖尿酸在腎小管和小腸管腔的重吸收，最終通過調控尿酸生成、排出和糖蛋白質脂肪代謝，達到降低血尿酸，降低血脂血糖的控制體重的目的。根據SLC22A12基因mRNA序列和RNA干擾原理，設計三對雙鏈小干擾RNA分別是SiRNA-1、SiRNA-2、SiRNA-3序列見表2；與小鼠mRNA無任何同源性的錯義SCR siRNA(scramble-siRNA)為(Negative Control,NC)，序列見表2，即在體外(細胞水平)篩選鑒定敲減效果最好的，用敲減效果最好的做體外實驗(動物實驗)。

與現有技術相比，本發明的有益效果：

本發明提出的siRNA序列，靶向編碼尿酸鹽轉運蛋白1(Urate Transporter1,URAT1)蛋白的SLC22A12基因，通過體外實驗，證明能夠高效降低URAT1蛋白含量，并取得了明顯降低血尿酸降血脂降血糖控制體重的作用，因此可作為一個降低血尿酸控制血糖血脂、控制體重的藥物開發思路，研發精準靶向治療藥物。

附圖說明