[發明專利]一種pH響應型尺寸自調控納米藥物遞送系統及其制備方法

有效

• 申請號: 202110477619.1
• 申請日: 2021-04-29
• 公開（公告）號: CN113368254B
• 公開（公告）日: 2022-10-28
• 發明（設計）人: 李樺楠;張菁霓;于晨浩;孫廷宇;黃楠;涂道月
• 申請（專利權）人: 重慶醫科大學
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K47/64;A61K47/58;A61K47/52;A61P35/00;B82Y5/00;B82Y30/00;B82Y40/00
• 代理公司: 上海光華專利事務所(普通合伙) 31219
• 代理人: 張博

本發明屬于腫瘤靶向治療藥物技術領域，具體公開了一種pH響應型尺寸自調控納米藥物遞送系統及其制備方法。所述納米藥物遞送系統包括由葡萄糖氧化酶(GOD)、三價鐵離子(Fe³⁺)和帶正電荷的MnO₂形成的納米粒子，粒徑在81.4±4.2nm，能先完成長效體內循環以確保有效穿透腫瘤血管，然后在到達腫瘤組織弱酸性環境后解體，從最初的81.4±4.2nm的尺寸分解為20?30nm的超小納米粒子，從而獲得更深的腫瘤組織穿透能力，解決長效體內循環和深入滲透腫瘤組織的尺寸矛盾，實現尺寸自調控高效遞送。本發明的藥物遞送系統載藥后形成的納米粒子粒度均勻，直徑小，分散好，不團聚，有利于提高治療效果；且制備方法簡單，便于工業化生產。

技術領域

本發明涉及腫瘤靶向治療藥物技術領域，特別是涉及一種pH響應型尺寸自調控納米藥物遞送系統及其制備方法。

背景技術

近年來，隨著納米生物技術的發展，納米藥物遞送系統的研發和臨床轉化取得巨大進展。目前應用于臨床的紫杉醇-脂質體(力樸素)、紫杉醇-白蛋白納米粒子(Abraxane)、阿霉素-脂質體(凱萊和里葆多)、G-CSF-聚乙二醇納米粒子(Lonquex)以及氟尿嘧啶-聚乳酸納米粒子(中人氟安)等納米藥物遞送系統可在一定程度上提高藥物療效，減輕毒副作用。但是，當實施納米藥物遞送系統治療以后，腫瘤原發灶暫時得到抑制，易再次轉移或復發。

造成這一現象的重要原因在于現有納米藥物遞送系統進入體內后難以深入滲透腫瘤組織。通常尺寸在100nm左右的納米粒子具有更長的體內循環半衰期和更高的腫瘤血管穿透率，然而由于腫瘤組織致密的細胞外基質和過高的組織間隙液壓，導致納米粒子只能穿透腫瘤血管附近的幾個細胞層，無法深入滲透至腫瘤組織中心區域；尺寸在20-30nm之間的納米粒子具有更強的深入穿透腫瘤組織的能力，然而其應用受限于較短的體內循環半衰期和較低的腫瘤血管穿透率。因此納米藥物遞送系統完成長效體內循環和深入滲透腫瘤組織所需的尺寸不匹配是急需解決的問題。

圍繞納米藥物遞送系統存在的完成長效體內循環和深入滲透腫瘤組織所需的納米尺寸不匹配這一問題，研究者們積極開展了相關研究。Hu設計了一種負載阿霉素和吲哚菁綠的樹枝狀聚L-賴氨酸微小納米粒子，外層覆蓋透明質酸形成納米系統[見“Biomaterials”，第168卷64-75頁，(2018年)]，在腫瘤微環境中過表達的透明質酸酶酶解作用下釋放出微小納米粒子并向腫瘤間質深入滲透。Sun通過聚乙二醇-金屬酶-2裂解肽與右旋糖酐交聯形成網格包載含紫杉醇的小型共聚物膠束，制備了一種酶響應型納米團簇[見“ACS applied materialsinterfaces”，第11卷11865-11875頁，(2019年)]，該納米團簇在細胞外基質金屬蛋白酶-2的作用下解離并釋放具有良好腫瘤滲透性的小型膠束，將藥物遞送至實體腫瘤深部。但這些研究主要是依靠復雜、精巧的載體設計，賦予納米遞送系統特別的功能，存在著工藝復雜、成本高、藥物殺傷力低等問題，嚴重制約著納米遞送系統的大規模生產和臨床應用。

發明內容

鑒于以上所述現有技術的缺點，本發明的目的在于提供一種pH響應型尺寸自調控納米藥物遞送系統及其制備方法，所述納米遞送系統為無載體藥物遞送系統，制作方法簡單易行，成本低，且尺寸可實現自調控，能夠解決長效體內循環和深入滲透腫瘤組織的尺寸矛盾問題，實現高效遞送。

為實現上述目的及其他相關目的，本發明第一方面提供一種納米藥物遞送系統，所述納米藥物遞送系統包括由葡萄糖氧化酶(Glucose Oxidase，GOD)、三價鐵離子(Fe³⁺)和帶正電荷的MnO₂形成的納米粒子。

進一步，所述納米藥物遞送系統包括由葡萄糖氧化酶(GOD)、三價鐵離子(Fe³⁺)和帶正電荷的MnO₂三者通過靜電吸引形成的球狀納米粒子。