[發明專利]載脂蛋白E受體模擬肽6KApoEp在制備治療腦出血后繼發性腦損傷藥物中的應用

有效

• 申請號: 202110476401.4
• 申請日: 2021-04-29
• 公開（公告）號: CN113230382B
• 公開（公告）日: 2022-03-04
• 發明（設計）人: 王麗琨;譚俊;伍國鋒;任思穎
• 申請（專利權）人: 王麗琨
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61P25/00;C07K14/705;C07K1/16;C07K1/06;C07K1/04
• 代理公司: 貴州派騰知識產權代理有限公司 52114
• 代理人: 劉宇宸

本發明公開了載脂蛋白E受體模擬肽6KApoEp在制備治療腦出血后繼發性腦損傷藥物中的應用，并公開了載脂蛋白E受體模擬肽6KapoEp的蛋白序列、載脂蛋白E受體模擬肽6KapoEp的蛋白序列的構建方法，以及應用混合液的制備，應用6KApoEp后，可減少CypA的表達，通過抑制/MMP?9通路的激活，減輕腦出血后腦水腫和血腦屏障損害以及促炎因子的產生；使腦含水量下降、BBB通透性改善，促進血腦屏障相關蛋白如claudin?5、occludin、ZO?1的增加，通過抑制CypA/NF?KB/MMP?9來調控腦出血后炎癥反應，降低腦組織含水量，改善血腦屏障通透性，從而減輕腦出血后繼發性腦損傷，對腦出血起到神經保護作用，降低腦出血后炎性反應、改善血腦屏障通透性作用。

技術領域

本發明涉及一種載脂蛋白E受體模擬肽6KApoEp在制備治療腦出血后繼發性腦損傷藥物中的應用，屬于腦出血治療技術領域。

背景技術

腦出血(Intracerebral hemorrhage ICH)是腦卒中的第二種常見亞型，約占所有卒中的10％～20％，發病率為10～30人/10萬/年，30天死亡率達40％，幸存的ICH患者有嚴重的神經功能缺陷，其中只有20％的患者在發病6個月后生活自理，且仍具有很高的再次出血和繼發性卒中的風險，嚴重威脅病人的生命和健康。

腦出血后的病理生理機制除了血液快速積累導致正常腦組織解剖結構的破壞和血腫對周圍組織直接壓迫產生的機械性損害外還包括繼發性腦損害，腦出血后血液中的多個成分如：紅細胞、白細胞、血小板等被釋放到腦實質中，并通過不同途徑激活小膠質細胞、星型膠質細胞和巨噬細胞，產生一系列炎性反應導致神經元壞死及血腦屏障(Blood-brainbarrier，BBB)損害如圖1所示。

當腦出血產生炎性反應后，細胞內依賴核轉錄因子-κB(nuclear factor kappa-B,)產生的親環素A(CyclophlinA,CypA)被分泌到細胞外環境中，并誘導單核細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和T細胞的趨化；在急性神經損傷中，CypA介導核易位和/或DNA的活性，促進AIF介導神經細胞死亡，加重腦損傷。

過度分泌到細胞外的CypA可刺激炎性細胞因子如腫瘤壞死因子-α(tumornecrosis factor-α，TNF-α)、白介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)和基質金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase 9，MMP-9)的產生，加重腦出血后炎性反應；通常NF-κB以p50和p65亞基的異源二聚體形式存在于細胞質中，腦出血后，NF-κB被激活導致p50和p65亞基向細胞核解離和易位，從而促進腫瘤壞死因子-α、白介素-1β、白介素-6(interleukin-6，IL-6)、誘導型一氧化氮合酶(induced nitric oxide synthase ，iNOS)、細胞間黏附因子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)等轉錄，這些物質與腦出血后血腦屏障破壞、腦水腫和神經細胞壞死密切相關。

作為NF-κB靶基因的MMP-9在炎性反應促發下，由白細胞、血管內皮細胞及膠質細胞等分泌到細胞外間隙，由凝血纖溶酶、血紅蛋白降解產物等激活，NF-κB會消化血管周圍基底膜成分(IV型膠原、層黏連蛋白、纖維連接蛋白)和緊密連接蛋白(Tight junction，TJ)，內皮細胞間的緊密連接蛋白是BBB的形態基礎，它形成一個連續的細胞間網絡，在內皮細胞、上皮細胞和膠質組織中選擇性調節水、離子和溶質。

組成TJ結構所需要的跨膜蛋白中的閉合蛋白(claudin-5)是最重要的，它可影響TJ對離子的通透性；另一類跨膜蛋白為咬合蛋白(occludin)，它與激動蛋白絲的膜內鏈有關，并調節TJ結構親水分子的擴散；此外閉合小環蛋白-1(Zonula occluden-1，ZO-1)可與閉合蛋白(claudin-5)、咬合蛋白(occludin)和肌動蛋白相互作用，對TJ結構的組裝和穩定性具有重要。