[發(fā)明專利]喹諾酮類衍生物及其制備方法和用途

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110476386.3
• 申請(qǐng)日: 2021-04-29
• 公開（公告）號(hào): CN113307768A
• 公開（公告）日: 2021-08-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李冰;苗小樓;尚小飛;張繼瑜;周緒正;程富勝;魏小娟;王瑋瑋;楊梟榮;翟斌濤
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院蘭州畜牧與獸藥研究所
• 主分類號(hào): C07D215/54
• 分類號(hào): C07D215/54;A61P31/04;A61K31/47
• 代理公司: 北京盛凡智榮知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11616
• 代理人: 劉迎鳴

本發(fā)明提供喹諾酮類衍生物和制備方法，該類化合物有較好的抗菌活性，可以用作多種革蘭陰性菌引起的感染的治療。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是制備用于抗菌藥物技術(shù)領(lǐng)域，涉及喹諾酮類衍生物及其制備方法和用途，具體涉及4-R取代喹諾酮類衍生物及其在制備抗菌的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

喹諾酮類抗菌藥是一類人畜通用的藥物。因其具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、與其他抗菌藥物無交叉耐藥性和毒副作用小等特點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于畜牧、水產(chǎn)等養(yǎng)殖業(yè)中，包括在雞、鴨、鵝、豬、牛、羊、魚、蝦、蟹等的養(yǎng)殖中用于疾病防治。但由于長(zhǎng)期以來，此類抗菌藥物在獸醫(yī)臨床的大量應(yīng)用及不合理使用，導(dǎo)致細(xì)菌耐藥現(xiàn)象日益嚴(yán)重，幾乎所有常見的致病菌均出現(xiàn)了耐藥性。而且目前獸醫(yī)臨床的喹諾酮類抗菌藥幾乎都有其相應(yīng)的耐藥菌譜，更為嚴(yán)重的是出現(xiàn)了對(duì)幾種抗生素同時(shí)耐藥的多重耐藥(MDR)菌株，這給獸醫(yī)臨床疾病的治療帶來了極大的困難。因此，為了解決臨床疾病防治需求和對(duì)抗抗生素耐藥性問題，亟需開發(fā)安全、高效的新型動(dòng)物專用化學(xué)抗菌藥物。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明提供了喹諾酮類衍生物及其制備方法，該類化合物有較好的抗菌活性，可以用作多種革蘭陰性菌引起的感染的治療。

本申請(qǐng)人通過結(jié)構(gòu)修飾，獲得了一系列無溶血性及細(xì)胞毒性的喹諾酮類衍生物，該活性化合物可為獸醫(yī)臨床細(xì)菌感染引起的疾病提供有利保障，具有較高的開發(fā)和研究?jī)r(jià)值。

為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

通式I所示的喹諾酮類衍生物，

其中，式I中R為取代亞甲基-CH₂-R′，或，R為其中的波折線代表連接鍵，代表取代或不取代的至少一個(gè)亞甲基；

其中，R′為烴基取代的烷氧基，取代的苯甲醚，直鏈或支鏈烷基取代的酯基，或取代的芳基酯基。

作為優(yōu)選，所述R′為甲氧基，乙氧基；或R′為鹵素取代的苯甲醚；或R′為甲酸酯，乙酸酯；或R′為取代苯甲酸酯，比如鹵素取代的苯甲酸酯。

所述鹵素可以為氟、氯、溴、碘，優(yōu)選鹵素為氟。

作為優(yōu)選，所述喹諾酮類衍生物的結(jié)構(gòu)式如下：

本發(fā)明還提供上述喹諾酮類衍生物的制備方法，包括以下步驟：

1)使式II所示化合物與式Ⅲ所示化合物發(fā)生wittig反應(yīng)，得到式Ⅳ所示化合物；

2)使式Ⅳ所示化合物與酸發(fā)生醛-烯醇互變反應(yīng)得到式Ⅴ所示化合物；

3)使式Ⅴ所示化合物與硼氫化鈉發(fā)生還原反應(yīng)得到式Ⅵ所示化合物；

4)使式Ⅵ所示化合物與R′發(fā)生威廉姆遜成醚反應(yīng)，再與KOH發(fā)生酯的堿水解反應(yīng)得到式Ⅰ所示目標(biāo)化合物；或者，

使式Ⅵ所示化合物與KOH發(fā)生酯的堿水解反應(yīng)，再與R′發(fā)生酯化反應(yīng)得到式Ⅰ所示目標(biāo)化合物；

其中，Me表示甲基。

本發(fā)明的制備方法，合成步驟簡(jiǎn)便且易于操作。

作為優(yōu)選，步驟1)中，式II所示化合物與式Ⅲ所示化合物發(fā)生wittig反應(yīng)的反應(yīng)介質(zhì)為四氫呋喃，反應(yīng)條件為65-70℃加熱回流，反應(yīng)時(shí)間為4～5h，優(yōu)選4h；優(yōu)選式II所示化合物與式Ⅲ所示化合物發(fā)生wittig反應(yīng)時(shí)，加入叔丁醇鉀；和/或

步驟2)中，式Ⅳ所示化合物與酸發(fā)生醛-烯醇互變反應(yīng)的反應(yīng)介質(zhì)為四氫呋喃，反應(yīng)所用酸為高碘酸，反應(yīng)溫度10～20℃，優(yōu)選15℃；反應(yīng)時(shí)間為2～3h，優(yōu)選3h；和/或