[發明專利]不對稱合成Triptonide和Triptolide的方法

有效

• 申請號: 202110475379.1
• 申請日: 2021-04-29
• 公開（公告）號: CN113292630B
• 公開（公告）日: 2022-08-05
• 發明（設計）人: 羅佗平;房顯赫;張楠;陳思聰
• 申請（專利權）人: 北京大學
• 主分類號: C07J73/00
• 分類號: C07J73/00;C07B53/00
• 代理公司: 北京君尚知識產權代理有限公司 11200
• 代理人: 邱曉鋒

本發明公開一種不對稱合成triptonide及triptolide的方法，從(?)?Taniguchi內酯出發，發展了一種通過烷基化反應、過渡金屬催化氫原子轉移反應以及aldol型關環反應，得到triptolide的骨架結構，進而通過氧化反應完成triptonide的全合成，再經過一步已知還原反應轉化為triptolide。合成中的反應操作簡單，可廣泛推廣使用，為更進一步地進行雷公藤甲素和雷公藤內酯酮的構效關系研究與結構優化奠定基礎。

技術領域

本發明屬于有機化學合成領域，涉及一種基于通過金屬催化氫原子轉移反應不對稱合成triptonide和triptolide的方法。

背景技術

雷公藤在中國有悠久的藥用歷史，被用于類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡以及多種皮膚病的治療。雷公藤甲素(triptolide，又稱雷公藤內酯)是雷公藤的主要活性成分，具有抗炎、抗癌、免疫抑制等多種生理活性；其可以從雷公藤內酯酮(triptonide)經一步有機化學轉化得到，而雷公藤內酯酮本身也具有多種重要的生物活性，包括作為一種潛在的非激素男性避孕藥。這兩個化合物自然界含量低，水溶性差，毒副作用大，限制了其臨床應用，對雷公藤甲素和雷公藤內酯酮的合成與結構改造具有極重要的研究價值。

自1972年首次被分離至今，已有9個課題組報道了雷公藤內酯酮和雷公藤甲素的半合成、全合成以及形式合成。但這些路線步驟較長，合成效率較低。

發明內容

為了發展一種更加高效簡潔的不對稱合成triptonide和triptolide的方法，以高效地獲得結構多樣性的類似物，本發明提供一種基于金屬催化氫原子轉移反應不對稱合成triptonide和triptolide的方法。合成中的反應操作簡單，可廣泛推廣使用，為更進一步地進行雷公藤甲素和雷公藤內酯酮的構效關系研究與結構優化奠定基礎。

為了實現上述目的，本發明采用以下技術方案：

一種不對稱合成triptonide的方法，包括以下步驟：

1)利用縮醛化合物2與醇化合物6，在烷基化條件下制備不飽和醛化合物7；

2)利用不飽和醛化合物7，在關環條件下制備醛8；

3)利用醛8，在脫保護、關環以及氧化條件下制備環氧化合物9；

4)利用環氧化合物9，在氧化條件下制備三環氧化合物10；

5)利用三環氧化合物10，在氧化條件下制備化合物11，即triptonide。

一種不對稱合成triptolide的方法，包括以下步驟：

化合物11經過一步已知的還原反應(參見文獻：A Concise Total Synthesis ofTriptolide.J.Org.Chem.6446-6447(1998))可以得到化合物12，即triptolide。

各化合物的化學式如下所示：

其中，OEt表示乙氧基，EtO表示乙氧基，TIPSO表示三異丙基硅氧基，(—)-表示旋光值為負。

進一步地，步驟1)利用化合物2和6制備化合物7的方法是：

冷浴下(如冰水浴等)向6的溶液中(如乙醚等)滴加溴代試劑(優選三溴化磷)，攪拌一定時間后(如3小時)，反應體系用溶劑稀釋(如乙醚等)，有機相分別用冷的水相(如氯化銨溶液、氯化鈉溶液等)洗，之后將有機相用干燥劑干燥，除去溶劑，所得殘余物在惰性氣體氣氛(如氮氣氣氛)下加溶劑(如四氫呋喃等)溶解，用于下一步。