[發(fā)明專利]一類含天冬氨酸、谷氨酸的環(huán)二肽的合成方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 202110473781.6 | 申請日： | 2021-04-29 |
| 公開（公告）號： | CN113072506B | 公開（公告）日： | 2022-05-27 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 高長波;李晨;王惠嘉;張忠旗;王慧;趙金禮 | 申請（專利權(quán)）人： | 陜西慧康生物科技有限責(zé)任公司 |
| 主分類號： | C07D241/08 | 分類號： | C07D241/08 |
| 代理公司： | 西安永生專利代理有限責(zé)任公司 61201 | 代理人： | 高雪霞 |
| 地址： | 710077 陜西省西安市雁塔區(qū)魚化工業(yè)*** | 國省代碼： | 陜西;61 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一類 天冬氨酸 谷氨酸 二肽 合成 方法 | ||
1.一類含天冬氨酸、谷氨酸的環(huán)二肽的合成方法，所述環(huán)二肽的結(jié)構(gòu)式為：
其中，式Ⅰ為含天冬氨酸的環(huán)二肽，其分子通式為Cyclo(AA-Asp)，式Ⅱ為含谷氨酸的環(huán)二肽，其分子通式為Cyclo(AA-Glu)，分子通式中AA代表α-氨基酸，式Ⅰ和式Ⅱ中R為α-氨基酸的側(cè)鏈，其特征在于所述合成方法由下述步驟組成：
(1)以Fmoc-Asp(OtBu)-OH或Fmoc-Glu(OtBu)-OH為原料，以二氯甲烷為溶劑，在4-二甲氨基吡啶、N,N′-二環(huán)己基碳二亞胺作用下與9-芴甲醇縮合，得到Fmoc-Asp(OtBu)-OFm或Fmoc-Glu(OtBu)-OFm，然后在三氟乙酸作用下脫除側(cè)鏈OtBu基團，得到Fmoc-Asp-OFm或Fmoc-Glu-OFm；
(2)以2-CTC Resin樹脂為載體，在N,N′-二異丙基乙胺作用下將Fmoc-Asp-OFm或Fmoc-Glu-OFm的側(cè)鏈γ-羧基與2-CTC Resin樹脂鍵合，得到Fmoc-Asp(2-CTC Resin)-OFm或Fmoc-Glu(2-CTC Resin)-OFm；
(3)用體積濃度為20％的哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液脫除Fmoc-Asp(2-CTC Resin)-OFm或Fmoc-Glu(2-CTC Resin)-OFm的N端Fmoc基團，得到H-Asp(2-CTC Resin)-OFm或H-Glu(2-CTC Resin)-OFm；
(4)以N,N-二甲基甲酰胺為溶劑，在1-羥基苯并三唑和N,N-二異丙基碳二亞胺作用下，在H-Asp(2-CTC Resin)-OFm或H-Glu(2-CTC Resin)-OFm的樹脂上連接Fmoc-AA(X)-OH，得到Fmoc-AA(X)-Asp(2-CTC Resin)-OFm或Fmoc-AA(X)-Glu(2-CTC Resin)-OFm；所述Fmoc-AA(X)-OH中的X為AA的側(cè)鏈保護基團，當(dāng)側(cè)鏈沒有保護基團時X為H原子；
(5)用體積濃度為50％的哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液脫除Fmoc-AA(X)-Asp(2-CTCResin)-OFm或Fmoc-AA(X)-Glu(2-CTC Resin)-OFm的N端Fmoc基團和C端OFm基團，得到H-AA(X)-Asp(2-CTC Resin)-OH或H-AA(X)-Glu(2-CTC Resin)-OH；
(6)以N,N-二甲基甲酰胺為溶劑，將H-AA(X)-Asp(2-CTC Resin)-OH或H-AA(X)-Glu(2-CTC Resin)-OH與1-羥基苯丙三唑、苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽、N-甲基嗎啉，在氮氣保護下進行固相環(huán)合反應(yīng)，得到Cyclo(AA(X)-Asp(2-CTC Resin))或Cyclo(AA(X)-Glu(2-CTC Resin))；
(7)將Cyclo(AA(X)-Asp(2-CTC Resin))或Cyclo(AA(X)-Glu(2-CTC Resin))用含三氟乙酸的裂解切割液裂解樹脂，同時脫除環(huán)肽側(cè)鏈，得到目標(biāo)環(huán)二肽Cyclo(AA-Asp)或Cyclo(AA-Glu)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含天冬氨酸、谷氨酸的環(huán)二肽的合成方法，其特征在于：步驟(1)中，將Fmoc-Asp(OtBu)-OH或Fmoc-Glu(OtBu)-OH和9-芴甲醇溶于干燥的二氯甲烷，加入4-二甲氨基吡啶，降溫至0℃，滴加N,N′-二環(huán)己基碳二亞胺的二氯甲烷溶液，滴加完畢后保持0℃反應(yīng)30分鐘，過濾除去沉淀，自然升溫至室溫反應(yīng)，反應(yīng)7～8小時，得到Fmoc-Asp(OtBu)-OFm或Fmoc-Glu(OtBu)-OFm。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的含天冬氨酸、谷氨酸的環(huán)二肽的合成方法，其特征在于：步驟(1)中，所述Fmoc-Asp(OtBu)-OH或Fmoc-Glu(OtBu)-OH與9-芴甲醇、4-二甲氨基吡啶、N,N′-二環(huán)己基碳二亞胺的摩爾比為1:1.1～1.5:0.1～0.2:1.2～2.0。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含天冬氨酸、谷氨酸的環(huán)二肽的合成方法，其特征在于：步驟(2)中，所述2-CTC Resin樹脂與Fmoc-Asp-OFm或Fmoc-Glu-OFm、N,N′-二異丙基乙胺的摩爾比為1:1.1～1.3:4～5。
該專利技術(shù)資料僅供研究查看技術(shù)是否侵權(quán)等信息，商用須獲得專利權(quán)人授權(quán)。該專利全部權(quán)利屬于陜西慧康生物科技有限責(zé)任公司，未經(jīng)陜西慧康生物科技有限責(zé)任公司許可，擅自商用是侵權(quán)行為。如果您想購買此專利、獲得商業(yè)授權(quán)和技術(shù)合作，請聯(lián)系【客服】
本文鏈接：http://www.szxzyx.cn/pat/books/202110473781.6/1.html，轉(zhuǎn)載請聲明來源鉆瓜專利網(wǎng)。
