[發明專利]一種AGC1抑制劑在制備治療慢性心力衰竭藥物中的應用

在審

• 申請號: 202110471204.3
• 申請日: 2021-04-29
• 公開（公告）號: CN113171460A
• 公開（公告）日: 2021-07-27
• 發明（設計）人: 錢菊英;夏妍;陳章煒;金嘉玉;陳傲;葛均波;盧淡泊;李蘇
• 申請（專利權）人: 復旦大學附屬中山醫院
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61P9/04;G01N33/68
• 代理公司: 上?？剖⒅R產權代理有限公司 31225
• 代理人: 蔣亮珠;褚明偉

本發明涉及一種AGC1抑制劑在制備治療慢性心力衰竭的藥物中的應用，通過調節線粒體分裂關鍵蛋白Drp1途徑抑制線粒體過度分裂，進而調控線粒體動態改變過程，并最終介導了慢性心力衰竭心肌細胞功能和結構。與現有技術相比，本發明將AGC1抑制劑應用在治療CHF的藥物制備中，同時檢測鑒定CHF患者血清AGC1水平用于診斷目的，幫助預測CHF患者遠期心臟事件及預后，在臨床上有巨大的應用價值。

技術領域

本發明涉及藥學領域，尤其是涉及一種AGC1抑制劑在制備治療慢性心力衰竭藥物中的應用。

背景技術

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是由于心臟的結構或/和功能異常所導致心室收縮或/和舒張功能受損的一組復雜臨床綜合征，為各種嚴重心臟疾病的終末階段，也是導致患者死亡的最主要原因。多年來各國學者在治療CHF領域進行了不懈探索，取得了一些進展，但總體療效依然不盡人意、未見根本性改觀，治療手段仍然有限、患者預后還是較差。CHF發病機制較為復雜，多由高血壓病、糖尿病等系統性疾病和擴張型心肌病、肥厚型心肌病、線粒體心肌病等心臟肌肉疾病引發。目前針對CHF的治療策略主要基于抑制神經體液機制，具體治療方案主要包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑、β受體拮抗劑、醛固酮受體拮抗劑、正性肌力藥物、利尿劑和機械輔助裝置等。盡管如此,多數患者的病情仍是繼續進展。除心臟移植外，目前尚未發現有可以完全治愈的方法。據不完全統計，我國目前CHF患者大約有1000萬，每位患者平均每年住院2.4次，半數以上患者會在1年內再次入院，給社會帶來了沉重的經濟負擔。因此，研究CHF的發生發展機制，發現參與CHF特異性因子及信號轉導通路，探索針對這些新治療靶點的藥物具有重要的理論與實踐意義。

盡管不同原發病引起CHF的機制存在差異，但心肌代謝異常、能量利用障礙是它們共同的機制途徑。而線粒體的主要功能是調節能量代謝、氧自由基、維持鈣的穩態和介導細胞凋亡，線粒體通過不斷融合與分裂動態過程維系著細胞生理功能，但過度融合或過度分裂均破壞線粒體質量控制平衡機制，影響細胞能量代謝和功能。有研究發現CHF患者心肌細胞存在線粒體過度分裂現象、主要控制線粒體分裂的動力相關蛋白1(dynamin relatedprotein 1，Drp1)明顯上調；在CHF動物模型中，應用藥物干預下調Drp1表達能明顯改善心功能。目前常用的藥物為Mdivi-1，Mdivi-1是Drp1的一種特異性抑制劑，是喹唑酮衍生物，其可以通過阻斷Drp1在線粒體外膜的成環來抑制其GTP酶活性，可以快速的、可逆地影響線粒體分裂狀態，常作為Drp1抑制劑應用于實驗研究當中。但是Mdivi-1還存在一些缺點，包括細胞毒性、抑制細胞增殖以及致心律失常的風險。細胞毒性作用不依賴于Drp1，而是通過激活Noxa介導的細胞凋亡起作用；其抑制細胞增殖，可以通過誘導G2/M細胞周期阻滯對增殖細胞有絲分裂產生抑制作用，此外，一些研究證實，Mdivi-1可以抑制鉀離子通道，使得動作電位的時限延長以及增加放電頻率，從而誘發心律失常，因此，Mdivi-1轉化到臨床應用實踐之中還需要很長的時間。

發明內容

本發明的目的就是為了克服上述現有技術存在的缺陷而提供一種AGC1抑制劑在制備治療慢性心力衰竭藥物中的應用。

本發明的目的可以通過以下技術方案來實現：

一種AGC1抑制劑在制備治療慢性心力衰竭藥物中的應用。

所述的AGC1抑制劑為鈣離子依賴性線粒體內膜蛋白抑制劑。

所述的AGC1抑制劑在制備治療由線粒體異常動態改變所介導的慢性心力衰竭的藥物中的應用，所述線粒體異常動態改變是線粒體分裂關鍵蛋白Drp1上調引起，所述AGC1抑制劑為干預下調Drp1表達的物質。

所述的AGC1抑制劑為通過調節線粒體分裂關鍵蛋白Drp1途徑抑制線粒體過度分裂，進而調控線粒體動態改變過程，并最終介導了慢性心力衰竭心肌細胞功能和結構的抑制劑。所述的AGC1抑制劑為能夠使AGC1蛋白活性降低或者喪失，或下調AGC1表達水平或抑制其活性的物質，包括拮抗劑、下調劑、阻滯劑或阻斷劑。