[發明專利]骨硬化蛋白及其在制備治療或預防阿爾茲海默癥的相關產品上應用

在審

• 申請號: 202110467570.1
• 申請日: 2021-04-28
• 公開（公告）號: CN113354724A
• 公開（公告）日: 2021-09-07
• 發明（設計）人: 蔣青;郭保生;石天舒
• 申請（專利權）人: 蔣青
• 主分類號: C07K14/47
• 分類號: C07K14/47;C07K16/18;C12N15/12;A61K38/17;A61K39/395;A61P25/28;A23L33/18
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 殷星

本發明屬于阿爾茲海默癥的相關藥物研究領域，具體公開了骨硬化蛋白及其在制備治療或預防阿爾茲海默癥的相關產品上應用。骨硬化蛋白作為一種骨細胞分泌的調控骨量的蛋白，其氨基酸序列如SEQ NO.1所示。通過合成骨硬化蛋白重蛋白以及相應的中和抗體，再通過細胞、動物學實驗驗證，sclerostin重組蛋白可以加速腦組織外Aβ蛋白的產生，加速認知功能衰退；在加入中和抗體之后，通過顯著抑制BACE1蛋白表達，抑制Aβ蛋白的產生，具有緩解阿爾滋海默癥的作用。本發明基于sclerostin制備的中和抗體具有治療和/或預防的作用，可被用于制備治療和/或阿爾茲海默癥的藥物或保健品，這為治療和/或預防阿爾茲海默癥提供了一種全新的選擇和思路，拓寬了治療阿爾茲海默癥的選擇領域。

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域的新用途，屬于阿爾茲海默癥的相關藥物研究領域，具體涉及骨硬化蛋白(sclerostin)及其在制備治療或預防阿爾茲海默癥的相關產品上應用。

背景技術

阿爾茲海默癥(Alzheimer's Disease，AD)是一種逐漸加重的神經退行性疾病，廣泛影響到患者的大腦皮質和海馬區域，導致患者進行性記憶減退，嚴重影響正常老年人的認知功能，給患者帶來嚴重的生活負擔，也給社會帶來沉重的經濟壓力。到2018年，全球大約有0.44億人患有阿爾茲海默癥，而這個數字將會在2050年達到1.5億人，然而其中具體機制不是很清楚，并且尚無顯著改善的藥物治療。

目前對于阿爾茲海默癥的致病原因可能與細胞外空間和血管壁上的斑塊狀不溶淀粉狀蛋白β(Aβ)的積累以及神經元中微管Tau蛋白聚集導致的神經纏結增加有關。Aβ蛋白是由APP蛋白上裂解下來，并以可擴散的寡聚物(AβΟ)的方式釋放到細胞外環境中。AβO可以通過APOE介導從大腦中清除，也可以通過低密度脂蛋白受體相關蛋白1(LRP1)被星形膠質細胞攝取從而降低腦組織中AβO的濃度。此外，AβO還可以在細胞間隙中聚集形成原纖維結構，然后將其組裝成斑塊。Aβ斑塊可通過吞噬作用被巨噬細胞和小膠質細胞清除，也可以在星形膠質細胞的內切蛋白酶(IDE、NEP、MMPs)作用下降解。然而目前研究認為，在阿爾茲海默癥臨床前期，就可以出現腦脊液中AβO清除效率降低，增加腦脊液AβO濃度，這可能與這些降解蛋白酶功能失調有關。此外，并不是所有AβO都可以被清除，一些從Aβ原纖維解離的低聚物可能未被清除，并且對相鄰的突觸有一定毒性，促使微管相關Tau蛋白的過度磷酸化和聚集，使其失去了與微管結合和穩定微管的作用，聚集形成成對螺旋絲，加重認知功能的退變。

骨硬化蛋白(sclerostin)是由sost基因編碼表達翻譯的糖蛋白，在成年以前，發現骨細胞、肝臟細胞、心臟、血管內皮細胞都可以分泌，在成年以后，sost基因主要由骨細胞、軟骨細胞表達，分泌于血液中調控外周骨量。之前的研究發現，sclerostin是Wnt信號的特異性抑制因子，可以與細胞表面LRP5/6結合，激活了下游的GSK-3β活性，從而增加β-catenin的磷酸化水平，促進其蛋白降解，從而起到抑制Wnt信號作用。同時Wnt信號通路在成人大腦中調控神經元突觸可塑性和記憶功能中也起到重要作用，之前的研究發現在家族性PS1突變的家族性AD患者中，β-catenin蛋白表達顯著下降，且在前腦神經元細胞中特異性敲除LRP6受體，可以顯著損傷突觸可塑性，增加Aβ蛋白的表達，這可能與Wnt信號受到抑制時，激活BACE1蛋白的表達，促進Aβ蛋白剪切體的形成。因此，提示sclerostin可能在阿爾茲海默癥發病過程中以及Aβ蛋白產生過程中起到重要作用。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明提供了骨硬化蛋白(sclerostin)及其在制備治療或預防阿爾茲海默癥的相關產品上應用，該骨硬化蛋白的氨基酸序列如SEQ NO.1所示，將其應用到制備治療和/或預防阿爾茲海默癥的中和抗體的藥物中，表現出較好的減少神經元細胞BACE1表達，以及抑制Αβ蛋白產生的作用，為治療和/或預防阿爾茲海默癥提供了一種全新的選擇和思路，拓寬了治療阿爾茲海默癥的選擇領域。

為解決現有技術問題，本發明采取的技術方案為：