[發明專利]單磷酸阿糖腺苷的合成方法及應用

有效

• 申請號: 202110464108.6
• 申請日: 2021-04-28
• 公開（公告）號: CN113173957B
• 公開（公告）日: 2023-10-27
• 發明（設計）人: 韓林;黃月娜;王小芳
• 申請（專利權）人: 海南錦瑞制藥有限公司
• 主分類號: C07H1/00
• 分類號: C07H1/00;C07H1/06;C07H19/20;A61P31/12;A61K9/00
• 代理公司: 北京匯智英財專利代理有限公司 11301
• 代理人: 鄭玉潔

本發明屬于藥物合成領域，公開了一種單磷酸阿糖腺苷的合成方法及應用，所述合成方法是由5?碘?2?((磷羧基氧代)甲基)?4?(甲苯磺酰氧代)四氫呋喃?3?基乙酸酯與叔?丁基(8?羥基?9H?嘌呤?6?基)氨基甲酸酯經過縮合、環氧化、開環和脫硫反應合成單磷酸阿糖腺苷。本發明所提供的單磷酸阿糖腺苷的合成方法進一步簡化了工業生產步驟，提高了總的反應收率，減少了工業生產成本。本發明適用于合成單磷酸阿糖腺苷，所合成的單磷酸阿糖腺苷用于制備注射用單磷酸阿糖腺苷。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，涉及一種抗病毒藥物的合成制備,具體地說是一種單磷酸阿糖腺苷的合成方法及應用。

背景技術

單磷酸阿糖腺苷【化學名為：9-(β-D-阿拉伯呋喃糖)腺嘌呤5’-單磷酸酯，I】為核苷酸類抗病毒藥物，其藥理作用是與病毒的脫氧核糖核苷酸聚合酶結合，使其活性降低而抑制DNA合成。單磷酸阿糖腺苷進入細胞后，經過磷酸化生成阿糖腺苷二磷酸(Ara-ADP)和阿糖腺苷三磷酸(Ara-ATP)。抗病毒活性主要由阿糖腺苷三磷酸(Ara-ATP)所引起，Ara-ATP與脫氧腺苷三磷酸(dATP)競爭地結合到病毒DNAP上，從而抑制了酶的活性及病毒DNA的合成，同時抑制病毒核苷酸還原酶的活性而抑制病毒DNA的合成，還能抑制病毒DNA末端脫氧核苷酰轉移酶的活性，使Ara-ATP滲入到病毒的DNA中并連接在DNA鏈3’-OH位置的末端，抑制了病毒DNA的繼續合成，其化學式為：

單磷酸阿糖腺苷是阿糖腺苷的水溶性衍生物，對各種DNA病毒如I型和II型單純性皰疹病毒、帶狀皰疹病毒、水痘病毒、牛痘病毒都有明顯的抑制活性；在中國，單磷酸阿糖腺苷還廣泛用于治療病毒性乙型肝炎。

但是，單磷酸阿糖腺苷臨床用藥劑量較大，為滿足臨床用藥需要必須具備合適工業生產的單磷酸阿糖腺苷的合成工藝。

文獻報道的化學合成方法主要有兩種。

第一條合成路線(M.Ikebara，et al.Tetrahedron Let 1972；28：3695.)以單磷酸腺苷為原料，先制備阿糖腺苷，后者經磷酸化得到單磷酸阿糖腺苷：

反應過程包括脫磷酸和磷酸化兩個過程，步驟較長，產率較低，總產量只有8％；特別是磷酸化副產物較多，給分離純化帶來困難。

第二條合成路線(Masakatsu Kaneko，et al.Chem Pharm Bull 1977；25:1892.)以單磷酸腺苷為原料，經保護后溴化，再經氨化、巰基化、氫化等反應，得到單磷酸阿糖腺苷：

此工藝整個過程無需脫磷酸和磷酸化，總產率可達到12％。但是大部分中間體及最終產品需用活性碳親和層析和離子交換樹脂層析分離，而且反應涉及多次保護和脫保護，不利于工業化生產。

發明內容

為解決現有技術中存在的以上不足，本發明旨在提供一種單磷酸阿糖腺苷的合成方法，以達到縮短單磷酸阿糖腺苷的合成工藝，降低工業生產成本，提高總反應收率的目的。

為實現上述目的，本發明所采用的技術方案如下：

一種單磷酸阿糖腺苷的合成方法，所述合成方法包括以下步驟：

1)取5-碘-2-((磷羧基氧代)甲基)-4-(甲苯磺酰氧代)四氫呋喃-3-基乙酸酯(2)與叔-丁基(8-羥基-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯(3)混于有機溶劑A中，加入堿和鈀催化劑進行縮合反應，經過濾濃縮后，得到化合物(4)粗品；

2)取化合物(4)粗品溶于THF，再加入堿性溶劑，進行環氧化反應，反應結束后，進行純化處理I，得到化合物(5)粗品；