[發明專利]紫蘇烯在制備預防和/或治療高尿酸血癥藥物中的應用

在審

• 申請號: 202110463577.6
• 申請日: 2021-04-26
• 公開（公告）號: CN113082012A
• 公開（公告）日: 2021-07-09
• 發明（設計）人: 高明景;劉祖瑞;王靖翔;謝正偉
• 申請（專利權）人: 北京億藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/341
• 分類號: A61K31/341;A61P19/06;A61P13/12;A61P13/04;A61P9/00;A61P3/10;A61P3/04;A61P3/06;A61P35/00
• 代理公司: 南京中律知識產權代理事務所(普通合伙) 32341
• 代理人: 沈振濤

本發明公開了紫蘇烯在制備預防和/或治療高尿酸血癥藥物中的應用。相對于現有技術，本發明公開了紫蘇烯一種新的醫藥用途，發現其具有XOD抑制活性和良好降血尿酸效果。通過研究表明，紫蘇烯對黃嘌呤氧化酶具有顯著的抑制活性，并且能夠顯著降低血尿酸水平和降低腎小管空泡纖維化程度。因此，紫蘇烯可以作為XOD抑制劑，能夠有效治療高尿酸血癥，并且對于與高尿酸血癥相關的疾病，具有良好的預防和治療效果。

技術領域

本發明屬于紫蘇烯新的醫藥用途技術領域，特別涉及紫蘇烯在制備預防和/或治療高尿酸血癥藥物中的應用。

背景技術

在哺乳動物中，尿酸是黃嘌呤氧化酶(XOD)代謝嘌呤的最終產物。高尿酸血癥以血尿酸積聚為特征，是痛風和許多慢性代謝疾病的重要危險因素。

痛風和高尿酸血癥是嘌呤代謝紊亂，導致尿酸在體內異常積聚，引起炎癥以及痛風性關節炎和尿酸腎結石(Jalal等人，2013；KramerCurhan，2002)。隨著人們生活水平和飲食結構的變化，世界范圍內痛風和高尿酸血癥的發病率逐年上升，發病年齡也越來越年輕(Paul，et al.，2017)。痛風是由單尿酸鹽晶體誘發的炎癥疾病，長期嘌呤代謝活躍、嘌呤攝入過多或尿酸排泄障礙，均可導致高尿酸血癥。長期高尿酸血可引起關節及周圍軟組尿酸鹽晶體沉積，進而出現反復發作的急關節和軟組織癥、痛風石積、慢性關節炎和關節損壞。高尿酸血癥亦可累及肝腎臟，引起慢性間質性腎炎和尿酸鹽結石形成。痛風患者早期積極降尿酸治療，可延緩或阻止臟器損害。

血清尿酸濃度隨年齡而升高，且有性別差異。在兒童期，男女無差別，平均3.6mg/dL，性成熟后男性高于女性約1mg/dL；至女性絕經期后兩者又趨于接近。男性當同日兩次血尿酸水平超過357μmol/L時，女性超過420μmol/L時稱為高尿酸血癥。男性在發育年齡即可發生高尿酸血癥，而女性往往發生于絕經期后，其中一些高尿酸血癥可以持續終生不出現痛風性關炎、尿酸性腎結石和痛石，稱為無癥狀高尿酸血癥。僅有5％～12％的高尿酸血癥患者出現痛風性關節炎發作，血清尿酸濃度愈高，持續時間愈長，發生痛風、尿路結石和痛風石的機會愈多。

在正常情況下，尿酸為人體提供抗氧化防御。它可能對心血管功能、先天免疫和神經系統產生有益影響(Puddu，et al.，2012)。但是，血清尿酸升高會在各種情況下分解產生自由基，導致氧化應激、炎癥、細胞增殖和血管緊張素Ⅱ的產生增加，因此，高尿酸血癥與痛風、心血管疾病、糖尿病、腎功能衰竭等疾病、肥胖癥的發生有關，血脂異常、癌癥和死亡率增加(Gersch等人，2008年；Ito等，2011年；Zhou等人，2012年)。因此，有必要通過生理調節來治療高尿酸血癥，以減少尿酸相關疾病。富含嘌呤的食物攝入，肉類、動物內臟及部分海鮮如貝類，嘌呤含量過高，可被身體分解為尿酸，大量攝入導致血尿酸水平升高；一些可影響腎臟的尿酸排泄能力，從而導致血尿酸水平增高的藥物，如噻嗪類利尿劑、環孢素、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、煙酸、華法林、小劑量阿司匹林等；過量的酒精攝入是痛風發作的獨立危險因素，啤酒中含有大量嘌呤成分，其誘發痛風的風險最高。

XOD是嘌呤代謝過程中最后一步的關鍵酶，催化嘌呤降解的兩個末端步驟，即次黃嘌呤氧化為黃嘌呤，黃嘌呤氧化為尿酸，同時產生過氧化氫和超氧陰離子(Puddu，等人，2012；Yan，等人，2013)。過量的XOD活性會導致尿酸的過量產生。體內高濃度的尿酸會導致高尿酸血癥，進而導致痛風。

XOD抑制劑如別嘌呤醇或非布索坦在臨床上被廣泛應用于阻斷尿酸合成的關鍵步驟和減少尿酸的產生。然而，這些現有的低尿酸藥物具有許多不良副作用，包括肝毒性、腎病、過敏反應和6-巰基嘌呤毒性增強。

發明內容

發明目的：針對現有技術中的缺陷，本發明提供了紫蘇烯在制備預防和/或治療高尿酸血癥藥物中的應用。

技術方案：為達到上述發明目的，本發明采用如下技術方案：

紫蘇烯在制備預防和/或治療高尿酸血癥藥物中的應用。所述紫蘇烯(Perillen，CAS:539-52-6)的結構式如下所示：