[發(fā)明專利]一種連續(xù)氧化青霉素制備青霉素亞砜的工業(yè)化生產(chǎn)方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110458821.X
• 申請日: 2021-04-27
• 公開（公告）號: CN113214292B
• 公開（公告）日: 2023-02-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 閆峰;段志鋼;張偉;趙偉;陳浩;楊忠輝;張永波;王東;谷中芝
• 申請（專利權(quán)）人: 華北制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D499/46
• 分類號: C07D499/46;C07D499/04
• 代理公司: 北京勁創(chuàng)知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11589
• 代理人: 田亞飛

本發(fā)明公開了一種連續(xù)氧化青霉素制備青霉素亞砜的工業(yè)化生產(chǎn)方法，屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，采取連續(xù)反應(yīng)方法，將青霉素溶液和過氧乙酸或其他氧化劑以一定比例同時流經(jīng)混合器或微反應(yīng)器中，在較高溫度和較短時間內(nèi)完成反應(yīng)即得青霉素亞砜反應(yīng)液，可用于以青霉素發(fā)酵液、濾液、BA、RB、青霉素工業(yè)鹽等為起始原料制備青霉素亞砜工藝的氧化過程，解決了批反應(yīng)傳質(zhì)、傳熱效率低影響反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間的問題，進(jìn)而解決反應(yīng)液質(zhì)量差和反應(yīng)收率低的問題，青霉素亞砜收率高。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種青霉素亞砜的工業(yè)化生產(chǎn)方法，具體涉及一種連續(xù)氧化青霉素制備青霉素亞砜的工業(yè)化生產(chǎn)方法，屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域。

背景技術(shù)

青霉素亞砜(Penicillin Sulfoxide)，化學(xué)名稱為(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸-4-氧化物，分子式為C₁₆H₁₈O₅N₂S，分子量為350.2，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

青霉素亞砜是生產(chǎn)頭孢菌素藥物的重要原料，是青霉素五元環(huán)結(jié)構(gòu)向頭孢菌素六元環(huán)結(jié)構(gòu)擴環(huán)步驟的關(guān)鍵中間體，青霉素亞砜經(jīng)擴環(huán)重排反應(yīng)可合成各種頭孢烷酸，如7-ADCA(7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸)、GCLE(7-苯基乙酰氨基-3-氯甲基頭孢烷酸對甲氧基芐酯)、GCLH(7-苯基乙酰氨基-3-氯甲基頭孢烷酸二苯基甲酯)。

青霉素亞砜可以通過青霉素氧化制備得到，人們對氧化劑的選擇和反應(yīng)條件的優(yōu)化進(jìn)行了大量的研究，常用的方法為：在反應(yīng)容器中，把青霉素溶解在水或其他溶劑中配成一定濃度的溶液，在0-5℃攪拌條件下，再加入一定量的過氧乙酸或其他氧化劑反應(yīng)一定時間得到青霉素亞砜反應(yīng)液，或在0-5℃攪拌條件下，往一定量的過氧乙酸或其他氧化劑中加入溶解在水或其他溶劑中配成的一定濃度的青霉素溶液，反應(yīng)一定時間得到青霉素亞砜反應(yīng)液。

但現(xiàn)有技術(shù)中青霉素氧化制備青霉素亞砜的方法存在以下缺陷：

(1)氧化反應(yīng)放熱量大。

(2)反應(yīng)容器中進(jìn)行的批反應(yīng)，傳質(zhì)、傳熱效率低，反應(yīng)時間長(60分鐘以上)。

(3)青霉素在高溫、低pH條件下易破壞，批反應(yīng)中局部高溫、過酸的沖擊和時間的累積影響，需要控制較低的反應(yīng)溫度(0-5℃)，盡管如此，青霉素亞砜反應(yīng)液質(zhì)量差，青霉素亞砜收率低(約96％)。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明提供了一種連續(xù)氧化青霉素制備青霉素亞砜的工業(yè)化生產(chǎn)方法，采取連續(xù)反應(yīng)方法，解決批反應(yīng)傳質(zhì)、傳熱效率低影響反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間的問題，進(jìn)而解決反應(yīng)液質(zhì)量差和反應(yīng)收率低的問題。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種連續(xù)氧化青霉素制備青霉素亞砜的工業(yè)化生產(chǎn)方法，其步驟包括：將起始原料和氧化劑混合加入至反應(yīng)容器中，在10-20℃，優(yōu)選10-15℃的條件下反應(yīng)5-30min，優(yōu)選5-10min即得青霉素亞砜。

進(jìn)一步，起始原料為青霉素發(fā)酵液、青霉素濾液、青霉素丁酯提取液、青霉素鹽水溶液、青霉素工業(yè)鹽水溶液中的任一種或幾種；

氧化劑為過氧乙酸、過氧化氫中的任一種。

進(jìn)一步，起始原料和氧化劑加入量的摩爾比為1.0-2.0:1。

進(jìn)一步，反應(yīng)容器為混合器或微反應(yīng)器；