[發明專利]一種鹽酸氯普魯卡因的精制方法

有效

• 申請號: 202110458082.4
• 申請日: 2021-04-27
• 公開（公告）號: CN113185423B
• 公開（公告）日: 2023-09-01
• 發明（設計）人: 徐偉;張廣明;張冠亞;韓曉秋;林仁松
• 申請（專利權）人: 揚州中寶藥業股份有限公司
• 主分類號: C07C229/60
• 分類號: C07C229/60;C07C227/16
• 代理公司: 江蘇圣典律師事務所 32237
• 代理人: 仲凌霞;肖明芳

本發明屬于化學藥物合成領域，具體公開了一種鹽酸氯普魯卡因的精制方法，以醇和/或水作為溶劑溶解鹽酸氯普魯卡因粗品，加入活性炭，保溫，過濾，析晶，干燥，即得鹽酸氯普魯卡因純品。本發明的精制方法操作簡單安全，無需特種設備，精制收率較高，達到85％以上，制得的產品液相純度高(有關物質純度大于99.9％，最大單雜2?氯?4?氨基苯甲酸小于0.1％，達到原料藥標準)。

技術領域

本發明屬于化學藥物合成領域，具體涉及一種鹽酸氯普魯卡因的精制方法。

背景技術

鹽酸氯普魯卡因(Chloroprocaine?Hydrochloride)是氯普魯卡因(Chloroprocaine，CP)的鹽酸鹽，其化學名稱為4-氨基-2-氯苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯鹽酸鹽，分子式為C₁₃H₁₉ClN₂O₂·HCl，其結構式如下：

鹽酸氯普魯卡因是一種苯甲酸酯類的局部麻醉藥，它通過提高神經產生電沖動的閾值和減慢神經沖動的生成速度及降低動作電位的生成率，阻礙神經沖動的產生和傳遞而起作用。鹽酸氯普魯卡因在體內代謝、麻醉效果與鹽酸普魯卡因相似，臨床上主要用于浸潤麻醉、產科阻滯麻醉、骶管和硬膜外麻醉，其麻醉強度為普魯卡因的2倍，代謝速度是普魯卡因的5倍，副作用為普魯卡因的1/2。

鹽酸氯普魯卡因注射劑由Fresenius?Kabi?Usa?LLC開發，于1955年03月11日在美國獲批，商標名NESACAINE。HOSPIRA公司的注射劑于1982年04月16日于美國獲批；Sintetica?SA公司的注射劑于2017年09月26日于美國獲批，商標名CLOROTEKAL，同時該公司的10mg/mL劑型的注射劑于2020年03月16日于歐盟獲批上市。

我國對于鹽酸氯普魯卡因的研制開始于上世紀90年代，在2000年，由空軍總醫院牽頭有山西醫科大學一附院和二附院參與，使用中國預防醫學科學院流研所山西晉城海斯藥業有限責任公司生產的鹽酸氯普魯卡因進行的Ⅲ期臨床試驗順利完成，并在2002年5月正式在國內上市。

近年來，國內外關于鹽酸氯普魯卡因的研究文獻多集中在藥理方面，對于鹽酸氯普魯卡因合成方面的文獻報道不是很多，特別是專利方面，僅無錫凱夫制藥有限公司于2016年申請的專利CN?105968019A公開了鹽酸氯普魯卡因的合成方法以及精制方法。專利CN?105968019A中鹽酸氯普魯卡因的精制方法采用連續分步結晶，包括三次結晶，第一次結晶為95％乙醇加保險粉和活性炭，第二次結晶為水加保險粉和活性炭，第三次結晶為無水乙醇加保險粉和活性炭。三次結晶后，得到鹽酸氯普魯卡因成品，鹽酸氯普魯卡因含量不少于99％，有關物質不大于1.0％，溶劑殘留(二甲苯)不超過0.1％。專利CN?105968019A中對于鹽酸氯普魯卡因的精制多達三次重結晶，操作較繁瑣，對于總收率影響較大，同時專利中對于最大單雜沒有做出明確規定，在仿制藥申報中，原料藥最大單雜需控制在0.1％以下為宜。因此，本發明開發了一種新的鹽酸氯普魯卡因精制方法，以控制鹽酸氯普魯卡因含量不少于99.9％，最大單雜的含量低于0.1％，精制收率不低于85％。

發明內容

發明目的：本發明所要解決的技術問題是針對現有技術的不足，提供一種鹽酸氯普魯卡因的精制方法。

為了解決上述技術問題，本發明公開了一種鹽酸氯普魯卡因的精制方法，以醇和/或水作為溶劑溶解鹽酸氯普魯卡因粗品，加入活性炭，保溫，過濾，析晶，干燥，即得鹽酸氯普魯卡因純品。

其中，所述鹽酸氯普魯卡因粗品中含有2-氯-4-氨基苯甲酸、鹽酸普魯卡因等雜質；優選地，所述鹽酸氯普魯卡因粗品中雜質的總含量為2％以下；進一步優選地，所述鹽酸氯普魯卡因粗品中2-氯-4-氨基苯甲酸的含量為0.5％以下，鹽酸普魯卡因的含量為1.0％以下。