[發明專利]含苯甲酰基的丙烯酸鬼臼毒素酯類衍生物制備方法及其在腫瘤抑制中的應用

有效

• 申請號: 202110457891.3
• 申請日: 2021-04-27
• 公開（公告）號: CN113185529B
• 公開（公告）日: 2022-06-21
• 發明（設計）人: 江沛;孫文學;趙世媛;王長水;劉蒙蒙
• 申請（專利權）人: 濟寧市第一人民醫院
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04;A61P35/00
• 代理公司: 北京久維律師事務所 11582
• 代理人: 杜權

本發明苯磺酰胺苯乙酸鬼臼毒素羧酸酯類衍生物及其合成方法和應用屬于化學制藥技術領域，具體涉及一類鬼臼毒素衍生物及其在腫瘤抑制方面的應用。通過合成手段將相應苯磺酰胺苯乙酸與鬼臼毒素連接，獲得相應酯類衍生物，體外抗腫瘤的活性研究表明，這類鬼臼毒素羧酸酯類衍生物對腫瘤細胞株有很強的抑制活性。

一、技術領域

本發明屬于化學制藥技術領域，具體涉及一種苯甲酰丙烯酸鬼臼毒素酯類衍生物的制備及其在腫瘤抑制方面的應用。

二、背景技術

鬼臼毒素(Podophyllotoxin,PPT)屬于木脂素類化合物中的環木脂內酯，具有抗腫瘤、抗病毒、抗炎、抗寄生蟲等多種生物活性，其中抗腫瘤活性最為顯著，受到國內外學者的廣泛關注。目前其衍生物依托泊苷和替尼泊苷已成功用于臨床治療小細胞肺癌、淋巴瘤和胃腺癌等各種腫瘤疾病。但是，由于其對正常細胞毒性較強、具有嚴重的胃腸反應以及缺乏對腫瘤組織的選擇性，使其應用受到限制。這促使了以先導化合物鬼臼毒素骨架中C-4位置結構修飾研究的進行。

研究表明，β-芳基丙烯酸衍生物因其抗菌、抗腫瘤、殺菌等生理活性而受到廣泛關注；此外，它們也是醫學、農業、生物、香水等領域重要的合成中間體。4-苯基-4-氧基-2-丁烯酸(苯甲酰丙烯酸)與查爾酮和芳基丙烯酸的結構相似，由于它能選擇性地、共價地結合多種藥理靶點，這引起了我們進一步研究的興趣。

基于此，本發明將苯甲酰丙烯酸基團引入到鬼臼毒素骨架中C-4位置中，設計合成了一系列含苯甲酰基的丙烯酸鬼臼毒素酯類衍生物，以期獲得新型高效、低毒的抗腫瘤藥物。

三、發明內容

本發明需要解決的問題是提供一類結構新穎的苯甲酰丙烯酸鬼臼毒素酯類衍生物及其制備方法和在腫瘤抑制中的應用。

本發明的苯甲酰丙烯酸鬼臼毒素酯類衍生物結構式如式Ⅰ所示：

本發明的式Ⅰ結構苯甲酰丙烯酸鬼臼毒素酯類衍生物是通過鬼臼毒素與相應羧酸半合成得到新穎的結構活性功能化合物。

本發明通過體外腫瘤細胞抑制活性證明腫瘤細胞株MCF-7人乳腺癌細胞、H460人大細胞肺癌細胞、HGC-27人胃癌細胞、A549人非小細胞肺癌細胞具有明顯的抑制活性，其中化合物12c對HGC-27具有最好的抑制活性，IC₅₀值達到0.89μM，詳見附圖1、2、3、4。通過毒性實驗證明了這一類新穎的化合物對人正常人腎上皮細胞(293T)毒副作用較低，IC₅₀值都大于27μM，且化合物12c對293T細胞毒性較低，IC₅₀值分別為1.99mM，明顯優于鬼臼毒素，IC₅₀值為20.81μM，詳見附圖5。

本發明與現有技術相比較其有益效果：

在本發明中，所獲苯甲酰丙烯酸鬼臼毒素酯類衍生物與鬼臼毒素相比，均具有明顯的腫瘤細胞抑制活性，部分新穎化合物對腫瘤細胞株的抑制活性明顯優于其先導化合物分子鬼臼毒素，并且毒副作用低。同時化合物12c對HGC-27細胞具有最強抑制活性。本研究擬通過流式、western blot及激光共聚焦手段對藥物作用機制進行深入探究。

四：附圖說明

圖1表示化合物1c-12c及鬼臼毒素對H460細胞增殖的抑制

圖2表示化合物1c-12c及鬼臼毒素對MCF-7細胞增殖的抑制

圖3表示化合物1c-12c及鬼臼毒素對A549細胞增殖的抑制

圖4表示化合物1c-12c及鬼臼毒素對HGC-27細胞增殖的抑制

圖5表示化合物1c-12c及鬼臼毒素對293T細胞增殖的抑制