[發明專利]硫酸特布他林中有關物質的檢測方法

有效

• 申請號: 202110453648.4
• 申請日: 2021-04-26
• 公開（公告）號: CN113189228B
• 公開（公告）日: 2023-04-07
• 發明（設計）人: 葛志樂;韓冰容;魯智婷;陳翠翠;羅鳴;黃浩喜;蘇忠海
• 申請（專利權）人: 成都倍特藥業股份有限公司;四川普銳特藥業有限公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02;G01N30/06
• 代理公司: 成都華風專利事務所(普通合伙) 51223
• 代理人: 杜朗宇

本發明提供了一種用于檢測硫酸特布他林中有關物質的方法，它采用高效液相色譜進行檢測。該方法可以較好地實現強極性雜質的保留及弱極性雜質的有效洗脫，同時還能夠降低溶劑對色譜設施的損害。

技術領域

本發明涉及一種硫酸特布他林中有關物質的檢測方法。

背景技術

硫酸特布他林，化學名稱為(±)-α-[(叔丁氨基)甲基]-3,5-二羥基苯甲醇硫酸鹽(2∶1)，結構式如下，是一種腎上腺素能激動劑，可選擇性激動β2-受體，舒張支氣管平滑肌、抑制內源性致痙攣物質的釋放及內源性介質引起的水腫，提高支氣管粘膜纖毛上皮廓清能力，也可舒張子宮平滑肌。主要用于支氣管哮喘、慢性支氣管炎和其它伴有支氣管痙攣的肺部疾病，也可用于預防早產和胎兒窒息，具有選擇性高、副作用少等特點，在國內外已得到廣泛應用。該品種目前在中國、美國、日本、歐洲、英國藥典等均已收載。目前本品制劑主要有硫酸特布他林片、硫酸特布他林吸入氣霧劑、硫酸特布他林霧化液。

硫酸特布他林結構式

硫酸特布他林收載于USP、EP、BP、JP及ChP，其中關于有關物質的控制方法基本一致：系統采用主成分與雜質C的混合溶液考察分離度，流動相體系采用含高濃度己烷磺酸鈉的甲酸銨緩沖溶液與甲醇按77:23比例進行等度洗脫。

然而，在應用過程中發現，藥典方法存在的缺陷為：等度洗脫的方式使得強極性雜質無保留，弱極性雜質不能被完全洗脫。為兼顧各雜質極性，需使用梯度洗脫的方式，在洗脫過程中逐漸增加有機相比例，但是隨著有機相比例的增加，流動相中高濃度的甲酸銨與己烷磺酸鈉會鹽析，對色譜柱及儀器造成損害。其他一些非藥典方法中，為了提高分離效果，也會使用一些損害色譜柱的溶劑，例如三乙胺。

發明內容

發明人研究表明：在硫酸特布他林合成工藝中可能產生極性差異很大的工藝雜質，包括但不限于：

等度洗脫的方式使得強極性雜質無保留，弱極性雜質不能被完全洗脫。為了較好地實現強極性雜質的保留及弱極性雜質的有效洗脫，同時還能夠降低溶劑對色譜設施的損害，本發明提供一種不含有離子對試劑己烷磺酸鈉以及三乙胺的液相色譜檢測方法。

具體的，本發明提供了一種用于檢測硫酸特布他林中有關物質的方法，所述有關物質至少包括TBS4-Z5：

它采用高效液相色譜進行檢測，包括如下內容：

色譜柱：十八烷基硅烷鍵合硅膠柱

流動相：由流動相A和流動相B組成，所述流動相A為甲酸銨緩沖液，用三氟乙酸調節pH值至2.5-3.5；流動相B為甲醇或/和乙腈；其洗脫程序的0-50分鐘梯度如下：

本發明所述色譜柱尺寸可以使用常規尺寸，本發明所述色譜柱長度為50～250mm，內徑為2.1～4.6mm，填料的粒徑為3～5μm。例如，長度為250mm，內徑4.6mm，粒徑5μm。

其中，所述流動相A是甲酸銨緩沖液，所述緩沖液中，甲酸銨濃度為0.04mol/L～0.06mol/L，優選為0.05mol/L。取適當濃度的甲酸銨溶液，三氟乙酸調節pH制得。pH值為2.5～3.5，進一步可以選擇2.8～3.2，例如3.0。

所述流動相B主要包括甲醇或/和乙腈。可以主要是甲醇。

本發明所述柱溫、流速、檢測波長等參數可以在常見范圍內選擇。檢測波長選自210～400nm，具體為276nm；流動相流速選自0.8ml/min～1.2ml/min，具體為1.0ml/min；柱溫選自38～42℃，具體為40℃。

本發明檢測方法中，還包括其他常規步驟：