[發(fā)明專利]用于藥物釋放監(jiān)測的鄰二硫醇反應(yīng)性治療探針及制備

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110452463.1
• 申請日: 2021-04-26
• 公開（公告）號: CN113173952B
• 公開（公告）日: 2022-05-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 顏梅;衛(wèi)先哲;張晶;楊小鳳;朱彤;李成芳;于京華
• 申請（專利權(quán)）人: 濟(jì)南大學(xué)
• 主分類號: C07F9/80
• 分類號: C07F9/80;C09K11/06;A61K31/4745;A61K49/00;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.用于藥物釋放監(jiān)測的鄰二硫醇反應(yīng)性治療探針的制備方法，其特征在于，所述化合物結(jié)構(gòu)如式Ⅰ所示：

式Ⅰ；

該方法的制備步驟如下：

（1）(a)將4-氨基苯基砷氧化物溶于無水乙醇中，然后將2，3-二巰基-1-丙醇添加至溶液中，將反應(yīng)混合物回流2-4小時(shí)，柱純化得到化合物1；(b)將N-Boc-3-氨基丙酸，HATU和DIPEA溶解于無水DMF溶液中，將反應(yīng)體系在室溫下攪拌0.5-1小時(shí)，然后添加化合物1，將溶液在室溫下攪拌10-12小時(shí)，柱純化得到化合物2；

（2）(c)將TBSCl，4-硝基芐醇和咪唑溶于無水DMF溶液中，在室溫下攪拌3-5小時(shí)后，柱純化得到化合物3；(d)將化合物3溶解于甲醇溶液中，向其中加入Pd/C和甲酸銨，在室溫下攪拌4-6小時(shí)，過濾后收集濾液，柱純化得到化合物4；(e)將化合物4，三光氣和4-二甲基氨基吡啶溶于甲苯溶液中，將該溶液回流6-8小時(shí)，在冰浴中加入化合物2和三乙胺，柱純化得到黃色固體，將其溶解在鹽酸/乙酸乙酯中并攪拌過夜，減壓蒸發(fā)除溶劑得到化合物5；

（3）(f)將化合物5溶解在THF溶液中，加入TBAF，將混合物在室溫下攪拌10-15小時(shí)，柱純化得到化合物6；(g)在氮?dú)鈿夥障拢瑢⑾矘鋲ACPT和DMAP溶于無水二氯甲烷中，加入三光氣并在室溫下攪拌0.5-1.5小時(shí)，緩慢滴加化合物6，并在室溫下再攪拌12-15小時(shí)，柱純化得到化合物7；(h)將化合物7溶于乙腈/水的混合溶液中，加入三氯化鉍，并在60℃下攪拌1-2小時(shí)，再次加入相同量的三氯化鉍，并將反應(yīng)體系繼續(xù)攪拌1-2小時(shí)，柱純化得到化合物CP-VD

。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于藥物釋放監(jiān)測的鄰二硫醇反應(yīng)性治療探針的制備方法，其特征在于：所述的步驟（1）(a)中4-氨基苯基砷氧化物和2，3-二巰基-1-丙醇摩爾比范圍為1：（1.1～1.3）；4-氨基苯基砷氧化物溶于無水乙醇溶液的摩爾濃度范圍為0.07～0.1mol·L^-1；柱純化中石油醚和丙酮體積比為（10～3）：1；(b)中化合物1，N-Boc-3-氨基丙酸，HATU和DIPEA摩爾比范圍為1：（1.2～1.4）：（1.4～1.5）：（1.4～1.5）；化合物1溶于無水DMF溶液的摩爾濃度范圍為0.04～0.06 mol·L^-1；柱純化中石油醚和丙酮體積比為（5～3）：1。

3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于藥物釋放監(jiān)測的鄰二硫醇反應(yīng)性治療探針的制備方法，其特征在于：所述的步驟（2）(c)中4-硝基芐醇，TBSCl和咪唑摩爾比范圍為1：（1.4～1.8）：（2～2.3）；4-硝基芐醇溶于無水DMF的摩爾濃度范圍為0.8～1 mol·L^-1；柱純化中石油醚和乙酸乙酯體積比為（20～10）：1；(d)中化合物3溶于甲醇溶液的摩爾濃度范圍為0.1～0.2mol·L^-1；柱純化中石油醚和乙酸乙酯體積比為（5～2）：1；(e)中化合物2，化合物4，三光氣，4-二甲基氨基吡啶和三乙胺摩爾比范圍為1：（1～1.2）：（2～2.5）：（3～3.5）：（2～2.5）；化合物2溶于甲苯溶液的摩爾濃度范圍為0.01～0.05 mol·L^-1；柱純化中石油醚和丙酮體積比為（5～2）：1。

4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于藥物釋放監(jiān)測的鄰二硫醇反應(yīng)性治療探針的制備方法，其特征在于：所述的步驟（3）(f)中化合物5和TBAF摩爾比范圍為1：（5～6）；化合物5溶于THF溶液的摩爾濃度范圍為0.2～0.4 mol·L^-1；柱純化中乙酸乙酯和石油醚體積比為（10～5）：1；(g)中化合物6，喜樹堿CPT，DMAP和三光氣摩爾比范圍為1：（1～1.2）：（1.6～2）：（0.3～0.5）；化合物6溶于無水二氯甲烷的摩爾濃度范圍為0.03～0.04 mol·L^-1；柱純化中二氯甲烷和乙醇體積比為（50～30）：1；(h)中化合物7和三氯化鉍摩爾比范圍為1：（0.1～0.3）；化合物7溶于乙腈/水混合溶液的摩爾濃度范圍為0.007～0.01 mol·L^-1；乙腈和水的體積比為（50～40）：1；柱純化中二氯甲烷和乙醇體積比為（50～20）：1。