[發(fā)明專利]二氫吡啶類化合物的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210027890.6
• 申請日: 2012-02-08
• 公開（公告）號: CN103242221A
• 公開（公告）日: 2013-08-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李建其;鄭永勇;方干;黃道偉
• 申請（專利權(quán)）人: 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院
• 主分類號: C07D211/90
• 分類號: C07D211/90
• 代理公司: 上海金盛協(xié)力知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31242
• 代理人: 羅大忱

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化工制藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種二氫吡啶類化合物的制備方法。

背景技術(shù)

丁酸氯維地平(Clevidipine?butyrate)，化學(xué)名為4-(2’，3’-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸甲基(丁酰氧基甲基)酯(I)，由Medicines?Company公司研制，于2008年8月1日經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市。本品起效快，作用消除也快，可遞增劑量精確控制血壓，且不在體內(nèi)積蓄，毒副作用小。它是近十年來國外首個(gè)靜脈注射用的降壓藥物，適合在不適用或者不希望使用口服制劑的情況下進(jìn)行高血壓的治療，在心臟手術(shù)后急性血壓升高治療方面也有應(yīng)用。

現(xiàn)有技術(shù)中，專利WO2000/31035報(bào)道了從4-(2’，3’-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-5-羧酸甲基-3-羧酸丙腈酯(II)出發(fā)合成丁酸氯維地平，水解后羧酸金屬鹽與正丁酸氯甲酯成酯反應(yīng)制備丁酸氯維地平(I)，但未提及中間體II的制備。

專利CN101759631A報(bào)道了一條以2，3-二氯苯甲醛、氨基巴豆酸甲酯和乙酰乙酸氰乙酯(V)混合進(jìn)行一鍋法Hantzsch反應(yīng)，在用堿脫除2-氰乙酯制得關(guān)鍵中間體IV，關(guān)鍵中間體IV在堿性條件下與正丁酸氯甲酯反應(yīng)制備丁酸氯維地平。雖路線較短，但收率低，且需要經(jīng)多次重結(jié)晶才能得到高純度的丁酸氯維地平。

專利CN101638379A以雙乙烯酮為原料經(jīng)加成生成式V所示化合物，胺化后得到式VI所示化合物，化合物VI與2，3-二氯亞芐基乙酰乙酸甲酯環(huán)合生成關(guān)鍵中間體II，且路線路線較長，總收率不高。

以上技術(shù)均有共同的不足：即使用2-氰乙基作保護(hù)基，脫除時(shí)所生成的丙烯腈有劇毒，且易揮發(fā)、高度易燃。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種二氫吡啶類化合物的新制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺陷。

本發(fā)明的制備方法，包括如下步驟：

(1)以化合物VII與化合物VIII為起始原料，在溶劑中進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，制備得到中間體IX；

所述溶劑為乙醇、異丙醇或甲醇，反應(yīng)溫度為60-80℃，反應(yīng)時(shí)間為3-10h；

化合物VIII與化合物VII的摩爾比為1∶1～1.5；

所述化合物VII是以雙乙烯酮為原料與相應(yīng)的醇經(jīng)加成反應(yīng)，后經(jīng)胺化得到，可參照專利CN101638379A報(bào)道的方法進(jìn)行類似制備；

所述化合物VIII是以2，3-二氯苯甲醛為原料與相應(yīng)的乙酰乙酸酯類化合物經(jīng)縮合反應(yīng)得到，可參照專利US5990121報(bào)道的方法進(jìn)行類似制備；

(2)化合物IX在溶劑中，脫除保護(hù)基，制得化合物IV；

脫除保護(hù)基的方法，包括采用酸性脫除試劑，在酸性條件下脫除，或者是在催化劑存在下，催化加氫脫除；

所述酸性條件下脫除保護(hù)基的方法，包括如下步驟：將化合物IX溶在溶劑中，加入酸性脫除試劑反應(yīng)，然后經(jīng)簡單后處理得到化合物(IV)；

所使用的溶劑選自醇類、酯類或鹵代烴等，例如甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮或乙腈；

優(yōu)選為甲醇、乙醇、異丙醇或乙酸乙酯；

所述的酸性脫除試劑為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、甲酸或三氟乙酸，優(yōu)選鹽酸或三氟乙酸；

酸性脫除試劑與化合物IX的摩爾比為1∶0.95～3.0，優(yōu)選1∶1～1.5；

反應(yīng)溫度在-10℃～50℃之間，優(yōu)選-10℃～30℃；

反應(yīng)時(shí)間為：0.5～3h；

所述在催化劑存在下，催化加氫脫除保護(hù)基的方法，包括如下步驟：將化合物IX溶在溶劑中，在催化劑存在下，通氫氣反應(yīng)，然后經(jīng)過濾濃縮制得化合物(IV)；

所使用的溶劑為醇類或酯類等，例如甲醇、乙醇、異丙醇或乙酸乙酯等，優(yōu)選甲醇或乙醇；

所用催化劑為Pd/C，Raney-Ni；

化合物IX與催化劑的摩爾比為1∶0.01～0.20，優(yōu)選1∶0.01～0.05；

反應(yīng)溫度在-10℃～50℃之間，優(yōu)選10℃～30℃；

反應(yīng)時(shí)間為：4～8h；

反應(yīng)式如下：

其中：

R₁、R₂分別為甲基、叔丁基、

且：

當(dāng)R₁為甲基時(shí)，R₂為叔丁基、