[發明專利]苯甲酰胺類衍生物

有效

• 申請號: 202110446516.9
• 申請日: 2016-09-30
• 公開（公告）號: CN113149902B
• 公開（公告）日: 2022-11-22
• 發明（設計）人: 史穎;米毅;楊漢煜;王旭亮;龔登凰;白敏;陳肖卓;陳玉潔;張雪嬌;馬玉秀;高清志
• 申請（專利權）人: 石藥集團中奇制藥技術（石家莊）有限公司
• 主分類號: C07D213/82
• 分類號: C07D213/82;C07D333/38;C07D409/06;C07D401/12;C07C233/64;C07D295/192;C07D211/16;C07C237/38;C07C237/42;C07C275/42;C07D277/82;C07D211/46;C07C235/60
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本發明涉及通式I的苯甲酰胺類衍生物、包含其的藥物組合物和其作為藥物的應用：其中，R₁、Z和Q定義如權利要求1所述。

本申請為申請日為2016年9月30日、申請號為201610872005.2、名稱為“苯甲酰胺類衍生物”的發明專利申請的分案申請。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一類新的苯甲酰胺類衍生物、包含其的藥物組合物、其制備方法、及其作為藥物的應用。

背景技術

絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)屬于絲蛋白/蘇氨酸激酶，是一類接受受體傳遞的信號并將其帶入細胞核內的重要分子，具有參與基因表達調控、細胞增殖和死亡的重要機制，在多種受體信號傳遞途徑中均具有關鍵性作用。p38激酶是絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族中的重要成員，被認為是細胞因子介導的免疫反應機制的一個重要部分，不僅在炎癥、應激反應中具有重要作用，還參與細胞的存活、分化和凋亡等過程，被認為是細胞眾多信號轉導通路的重要蛋白。人們已知，p38激酶可使一些胞內蛋白質磷酸化，該蛋白質包含在酶解步驟的級聯中，能夠導致細胞因子(如TNF-α和IL-l)的生物合成和釋放。研究發現，p38激酶在很多疾病的發生過程中具有明顯的調控作用，特別是在炎癥反應性疾病的調控中發揮了核心作用。炎癥反應本質上是人體自身免疫系統的一個重要組成部分，如果其發生異常則可能導致一系列嚴重的疾病，如類風濕性關節炎、慢性肺阻塞、心血管疾病、痛風、銀屑病、哮喘、腫瘤、糖尿病、動脈硬化、克羅恩病等。

眾所周知，細胞因子是由多種細胞(如單細胞和巨噬細胞)產生的，它們能夠導致許多生理學作用，這些生理學作用被認為在疾病(如炎癥和免疫調節)中非常重要。細胞因子也被認為影響著疾病的產生和發展。

腫瘤壞死因子(TNF-α)和白介素-1(IL-l)是兩個重要的促炎性細胞因子，被認為是激活細胞級聯反應的主要介質，在全身炎癥反應中起著主導作用，詳見CharlesA.Dinarello等人的文章《炎性細胞因子；白介素-1和腫瘤壞死因子作為自身免疫疾病的效應分子》(Inflammatory cytokines:interleukin-1and tumor necrosis factor aseffector molecules in autoimmune diseases.Current Opinion in Immunology，1991，3(6)，941-948)。研究表明，使用特定的抑制劑作用于p38激酶時，TNF-α等促炎性細胞因子的表達量顯著下降，說明炎癥反應中TNF-α等的過度表達與p38激酶的活性密切相關，p38激酶通過控制和調節促炎性細胞因子腫瘤壞死因子(TNF-α)、白介素-1(IL-lβ)以及抗炎因子白介素-10等的合成和釋放過程，從而參與炎癥反應過程。因此，細胞因子(如TNF-α和IL-l)被認為參與介導許多疾病，人們期望抑制這些細胞因子的生成和/或作用可有利于預防、控制或治療這些疾病。

非甾體類抗炎藥(NSAID)是使用最常見的抗炎藥，但許多個體不能耐受長時間治療該疾病所需的劑量，使用該類藥物常引發嚴重的毒副作用，比如胃腸道、腎臟、肝臟等的損害，有時還引發心血管不良事件。在抗炎細胞因子生物治療領域，依那西普(Etanercept)、英夫利昔單抗(Infliximab)、阿達木單抗(Adalimumab)和阿那白滯素(Anakinra)等生物制劑，用來治療那些使用非甾體抗炎藥無效或者不方便使用的炎癥患者，已取得很大的成功。然而生物制劑作為大分子藥物，有研發周期較長，產業化困難，生產成本較高，注射制劑使用不方便等缺點，抗炎治療領域需要一些使用方便、療效較好的新型口服抗炎藥物。由于p38激酶被認為是關鍵的抗炎靶點，調控著TNF、IL-l等炎性因子，在調節炎癥反應中起著重要生物功能，p38激酶抑制劑作為化學小分子，有可能被開發成為用于治療炎癥疾病的新型小分子藥物，但口服生物利用度差和高毒性一直是困擾此類化合物成藥的主要問題。

發明內容

在本發明的一個方面中，本發明提供了式I的化合物或其互變異構體、光學異構體、及其藥學上可接受的鹽：