[發明專利]一種腫瘤弱酸環境介導構建與解構的聚合物、制備方法與應用

有效

• 申請號: 202110445776.4
• 申請日: 2021-04-23
• 公開（公告）號: CN113209049B
• 公開（公告）日: 2022-09-13
• 發明（設計）人: 袁友永;周潔蓮;楊蕊夢;江新青;王可偉;羅詩維;姚旺
• 申請（專利權）人: 廣州市第一人民醫院（廣州消化疾病中心;廣州醫科大學附屬市一人民醫院;華南理工大學附屬第二醫院）
• 主分類號: A61K9/52
• 分類號: A61K9/52;A61K47/59;A61K31/555;A61K31/11;A61P35/00
• 代理公司: 廣州三環專利商標代理有限公司 44202
• 代理人: 顏希文

本發明屬于生物醫藥及腫瘤學技術領域，具體涉及一種腫瘤弱酸環境介導構建與解構的聚合物、制備方法與應用，該聚合物的制備方法，包括如下步驟：以PAMAM、二茂鐵甲酸、肉桂醛為原料，制備聚合物?藥物偶聯物PFC；并基于該偶聯物PFC構建了兩種納米顆粒cPFC_DBCO、cPFC_N3，將納米顆粒cPFC_DBCO和納米顆粒cPFC_N3于酸環境中構建腫瘤酸環境介導構建與解構的聚合物。該聚合物具有酸響應交聯與解交聯特性，在酸環境中，納米顆粒cPFC_DBCO、cPFC_N3快速酸響應交聯成大顆粒，有助于增加藥物在腫瘤組織的富集；納米顆粒cPFC_DBCO、cPFC_N3緩慢酸響應解交聯釋放小粒徑藥物PFC，有利于藥物滲透到腫瘤乏氧區域，具有在常氧和乏氧條件下均能有效殺傷腫瘤細胞的優勢。

技術領域

本發明屬于生物醫藥及腫瘤學技術領域，具體涉及一種腫瘤弱酸環境介導構建與解構的聚合物、制備方法與應用。

背景技術

鐵死亡是最近發現的一種非凋亡的細胞死亡模式，谷胱甘肽過氧化物酶4(GPX4)失活可激活該模式，從而打破細胞內活性氧(ROS，主要是羥基自由基)的產生和清除之間的平衡。芬頓反應介導的化學動力療法(CDT)利用金屬離子催化低活性的H₂O₂生成高細胞毒性的·OH，導致脂質體過氧化，已成為一種很有前景誘導腫瘤細胞鐵死亡的策略。與光動力療法、聲動力療法等基于ROS的治療相比，化學動力療法不受氧濃度和穿透深度的限制。

顆粒尺寸是靶向體系中藥物在腫瘤組織有效富集，腫瘤透過性以及細胞內化等過程的關鍵控制因素。一般而言，大家普遍認為10～100nm的顆粒具有較好效果。而對于細胞內化作用而言，在10～100nm范圍內，顆粒尺寸越小，越有利于細胞吞噬。因此尺寸可變的顆粒體系有可能是一種有效的、同時實現透過性、存留率以及細胞內化和細胞核吞噬等多種增強的新策略。

綜上，通過腫瘤酸響應交聯與解交聯實現納米顆粒尺寸可變，以獲得更先進的藥物輸送系統，結合將該尺寸可變的顆粒體系和刺激觸發的藥物釋放體系，對于增加藥物在腫瘤組織的有效富集、滲透以及細胞內化具有重大意義。

發明內容

針對現有技術存在的不足，本發明的目的之一在于提供一種腫瘤弱酸環境介導構建與解構的聚合物，該聚合物具有納米顆粒尺寸可變的特點，能夠作為更為優異的藥物載體，有效增加藥物在腫瘤組織富集、滲透，提高對腫瘤細胞的殺傷效果；提供上述腫瘤弱酸環境介導構建與解構的聚合物的制備方法及應用作為本發明的另一個目的。

基于上述目的，本發明采用的技術方案如下：

第一方面，本發明提供了一種腫瘤弱酸環境介導構建與解構的聚合物的制備方法，包括如下步驟：

(1)以PAMAM、二茂鐵甲酸、肉桂醛為原料，制備聚合物-藥物偶聯物PFC；

(2)將聚合物-藥物偶聯物PFC與CDM-OEG₄-CDM按照摩爾比1:(2～4)，于室溫酰胺反應制得納米顆粒cPFC；

(3)將羧基活化后的PAEMA-DBCO與cPFC按照摩爾比1:(4～6)，于室溫反應，制得納米顆粒cPFC_DBCO；

(4)將酰氯化后的OH-PEG-N3與cPFC按照摩爾比1:(4～6)，于室溫反應，制得納米顆粒cPFC_N3；

(5)將納米顆粒cPFC_DBCO和納米顆粒cPFC_N3于pH＝(6.5～6.9)，酸響應構建腫瘤酸環境介導構建與解構的聚合物。