[發(fā)明專利]更昔洛韋的制備方法及應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110441608.8
• 申請(qǐng)日: 2021-04-23
• 公開（公告）號(hào): CN113149988B
• 公開（公告）日: 2023-04-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 云惟錦;潘淑華;王進(jìn)宇
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 海南錦瑞制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D473/18
• 分類號(hào): C07D473/18;A61K31/522;A61P31/20;A61K9/08
• 代理公司: 北京匯智英財(cái)專利代理有限公司 11301
• 代理人: 鄭玉潔

本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，公開了一種更昔洛韋的制備方法及應(yīng)用。本發(fā)明是通過將N?(6?羰基?6,9?二氫?1H?嘌呤?2?基)乙酰胺和2?羥基?1,3?二乙酸丙二酯同時(shí)與氯甲酰氯進(jìn)行縮合，所得中間體再進(jìn)行水解，即得更昔洛韋。本發(fā)明所提供的更昔洛韋的制備方法能夠有效地提高原料利用率，降低生產(chǎn)過程中原料的使用成本，同時(shí)縮短工藝流程，減少副反應(yīng)的發(fā)生和溶劑的使用量。本發(fā)明適用于更昔洛韋的制備，所制備的更昔洛韋用于制備注射用更昔洛韋。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，涉及一種抗消炎藥物的制備工藝及應(yīng)用,具體地說是一種更昔洛韋的制備工藝及應(yīng)用。

背景技術(shù)

更昔洛韋是核苷類抗病毒藥，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制DNA多聚酶，并滲入病毒及宿主細(xì)胞的DNA中，從而抑制DNA合成。該品由美國(guó)Syntex公司推出，于1988年批準(zhǔn)上市，為治療巨細(xì)胞病毒感染的首選藥物。在國(guó)外，更昔洛韋的適應(yīng)癥為免疫缺陷患者(包括艾滋病患者)并發(fā)巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎的誘導(dǎo)期和維持期治療，亦可用于接受器官移植的患者預(yù)防巨細(xì)胞病毒血清試驗(yàn)陽性艾滋病患者預(yù)防發(fā)生巨細(xì)胞病毒疾病。國(guó)內(nèi)注射用更昔洛韋仿制藥的產(chǎn)品說明書所明確的適應(yīng)癥，除免疫功能低下患者、巨細(xì)胞視網(wǎng)膜炎的預(yù)防和治療外，還適用于乙肝，帶狀皰疹、EB病毒感染等多種情況。我國(guó)目前上市劑型主要為粉針劑，也有少量口服制劑。

更昔洛韋縮合物(又名：三乙酰更昔洛韋)化學(xué)名為9-(1,3-二乙酰氧基-2-丙氧甲基)-N2-乙?；B嘌呤，是更昔洛韋的高級(jí)中間體，經(jīng)一步水解反應(yīng)即可得到更昔洛韋。在已公開的文獻(xiàn)中，真正用于工業(yè)化生產(chǎn)的路線不多，主要存在以下問題：

1、有的文獻(xiàn)所采用的路線雖然比較簡(jiǎn)短，但沒有有效的方法將中間體分離出來，成分比較復(fù)雜，收率偏低，成本偏高；

2、有的文獻(xiàn)采用柱層析的方法分離雜質(zhì)，效率低，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

國(guó)際申請(qǐng)WO2003033498A2公開了更昔洛韋重要中間體N9三乙酰更昔洛韋的制備工藝，以雙乙酰鳥嘌呤與1,3-二乙酰氧基-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷(簡(jiǎn)稱：三乙酯)在熱的DMF中用對(duì)甲基苯磺酸催化反應(yīng)得到2-乙?；?9-[2-乙酰氧甲基-1-(乙酰氧基)乙氧甲基]鳥嘌呤，而后水解得到更昔洛韋；

國(guó)際申請(qǐng)WO2004048380A1公開了N7、N9三乙酰更昔洛韋異構(gòu)體的分離方法；

國(guó)際申請(qǐng)WO2004039808A2公開了N9三乙酰更昔洛韋的純化方法，溶劑包括低級(jí)烷醇、酮類(丙酮、2-丁酮、4-甲基戊-2-酮)、氯代烷(氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷)、水，或它們的混合溶劑。上述方法分離及純化N9三乙酰更昔洛韋的方法比較復(fù)雜，所用的溶試劑比較多，不利于工業(yè)化生產(chǎn)，其分離效果和效率也不是很理想，且在分離過程中會(huì)產(chǎn)生一個(gè)單乙酰烷基鳥嘌呤雜質(zhì)。

因此，綜上所述現(xiàn)階段三乙酰更昔洛韋生產(chǎn)工藝主要還存在反應(yīng)難以完成，殘存的原料較多，生產(chǎn)效率低，不適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)；而且在去溶劑過程中三乙酰更昔洛韋會(huì)轉(zhuǎn)化為異構(gòu)體，而異構(gòu)體分離受降溫速率、雜質(zhì)含量、操作條件、甩濾量及甩濾時(shí)間的控制，其含量的增加造成三乙酰更昔洛韋產(chǎn)品收率和質(zhì)量降低。所以，提高反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率，減少原料殘存和減少溶劑使用量、降低成本是工業(yè)化生產(chǎn)中的難點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

為解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的以上不足，本發(fā)明旨在提供一種更昔洛韋的制備方法，以達(dá)到提高反應(yīng)轉(zhuǎn)化率，降低生產(chǎn)成本，減少原料殘存，減少溶劑使用量，適合大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)的目的；

本發(fā)明還提供更昔洛韋的制備方法的一種應(yīng)用。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案如下：

一種更昔洛韋的制備方法，所述制備方法為取氯甲酰氯加入至有機(jī)溶劑中，同時(shí)加入N-(6-羰基-6,9-二氫-1H-嘌呤-2-基)乙酰胺和2-羥基-1,3-二乙酸丙二酯，再加入縮合劑和縛酸劑進(jìn)行縮合反應(yīng)，即得三乙酰更昔洛韋；