[發明專利]4-苯基磺酰基-1-三羥基苯甲酰基哌嗪-2-羧酰胺衍生物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 202110436413.4
• 申請日: 2021-04-22
• 公開（公告）號: CN113105395B
• 公開（公告）日: 2022-06-17
• 發明（設計）人: 展鵬;魏粉菊;劉新泳;張麗娜;李雅信;呂冬雪;王穎
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C07D241/04
• 分類號: C07D241/04;C07D405/12;C07D409/12;C07D487/10;A61K31/495;A61K31/496;A61P31/18
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 陳桂玲

本發明提供了一種4?苯基磺酰基?1?三羥基苯甲酰基哌嗪?2?羧酰胺衍生物，具有如下通式IA或IB所示的結構。本發明還涉及該類衍生物的制備方法及其作為HIV抑制劑在制備抗艾滋病藥物中的應用。

技術領域

本發明涉及一種衍生物及其制備方法，具體涉及4-苯基磺酰基-1-三羥基苯甲酰基哌嗪-2-羧酰胺衍生物的制備及其在抗HIV藥物領域的應用，屬于有機合成與醫藥應用技術領域。

背景技術

艾滋病是獲得性免疫缺陷綜合征(Acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)的簡稱，主要由感染人類免疫缺陷病毒1(Human immunodeficiency virus 1，HIV-1)引起。HIV通過攻擊人體免疫系統中最重要的CD4⁺T淋巴細胞，使人體喪失免疫功能，從而出現多種感染，后期常常發生惡性腫瘤等并發癥，最終導致全身衰竭而死亡。“高效抗逆轉錄病毒療法”(Highly Active Antiretroviral Therapy，HAART)的普及為艾滋病患者帶來福音，通過聯合使用三種或三種以上靶向病毒不同復制時期的抗HIV-1藥物，最大程度上降低艾滋病患者體內的病毒載量，從而降低艾滋病的發病率和死亡率。但是，由于HIV-1基因的高突變性，使其極易產生耐藥性，加之HAART的長期使用導致費用高昂、藥物蓄積毒性和藥物依從性，不能徹底清除病毒從根本上治愈患者，從而限制了該療法的廣泛應用。因此，開發具有新靶點、新機制、新骨架的HIV-1抑制劑具有重要意義。

HIV-1逆轉錄酶(Reverse Transcriptase，RT)是病毒生命周期的關鍵酶，具有兩種功能上不同的酶活性，即負責RNA依賴的、DNA依賴的DNA聚合酶活性(RDDP和DDDP)和RNase H活性，它們在病毒基因組RNA產生雙鏈DNA過程中起協同作用。HIV-1RNase H裂解RNA/DNA雜合體的RNA鏈的同時，在正鏈DNA合成過程中降解引物tRNA，并降解多聚嘌呤束(PPTs)從而促進正鏈DNA的合成。RNase H的活性位點通常含有四個帶負電荷的氨基酸殘基，稱為“DEDD”基序(由D443、E478、D498和D549催化性氨基酸殘基組成)，而額外存在的組氨酸殘基可以進一步提高催化效率，帶負電荷的保守殘基通過結合二價金屬離子(Mg²⁺或Mn²⁺)從而發揮其催化活性。HIV-1RNase H作為新穎的HIV-1靶標，近年來得到了越來越多藥物化學家的青睞。

為發現新一代HIV抑制劑，本發明公開了一類全新結構的4-苯基磺酰基-1-三羥基苯甲酰基哌嗪-2-羧酰胺衍生物類HIV-1RNase H抑制劑，現有技術中未見相關報道。

發明內容

本發明提供了4-苯基磺酰基-1-三羥基苯甲酰基哌嗪-2-羧酰胺衍生物及其制備方法，本發明還提供了上述化合物的部分活性篩選結果及其制藥用途。

本發明的技術方案如下：

一、4-苯基磺酰基-1-三羥基苯甲酰基哌嗪-2-羧酰胺衍生物

本發明的4-苯基磺酰基-1-三羥基苯甲酰基哌嗪-2-羧酰胺衍生物，具有如下通式IA或IB所示的結構：

其中，

R₁為氨基或氰基；R₂為取代甲胺基、取代乙胺基或氮雜螺壬烷基，所述的取代基選自苯基、甲基-苯基、4-甲氧基苯基、呋喃基、噻吩基、聯苯基、萘基。

根據本發明優選的，通式IA或IB中，R₁為氨基或氰基；R₂為N-苯基、N-甲基-N-苯基、N-4-甲氧基芐基、N-呋喃-2-基甲基、N-噻吩-2-基甲基、N-[[1,1'-聯苯]-4-基甲基]、N-萘-2-基甲基、2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷基。

進一步優選的，4-苯基磺酰基-1-三羥基苯甲酰基哌嗪-2-羧酰胺衍生物，是下列之一：