[發(fā)明專利]一種基于扎托布洛芬母體結(jié)構(gòu)的化合物及其抗炎用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110435131.2
• 申請日: 2021-04-22
• 公開（公告）號: CN113200973B
• 公開（公告）日: 2022-07-26
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王旭;陸啟榮;潘源虎;張鶴營;黃玲利
• 申請（專利權(quán)）人: 華中農(nóng)業(yè)大學(xué)
• 主分類號: C07D413/12
• 分類號: C07D413/12;C07D409/12;A61P29/00
• 代理公司: 武漢智嘉聯(lián)合知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 42231
• 代理人: 徐紹新

本發(fā)明公開了一種由扎托布洛芬或其衍生物與結(jié)構(gòu)如下式(1)或式(2)所示的化合物拼接而成的新化合物。該化合物具有針對COX?2和PPAR?γ雙重靶點(diǎn)的抗炎活性，能降低肺組織含水量，緩解急性肺損傷導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)，免疫組化檢測肺組織中COX?2、PPAR?γ表達(dá)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)化合物可顯著降低LPS誘導(dǎo)的COX?2水平高表達(dá)，并且能夠顯著改善LPS誘導(dǎo)的PPAR?γ低表達(dá)，因此可用于制備抗炎藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種新化合物，尤其是一種基于扎托布洛芬(ZPF)母體結(jié)構(gòu)的新化合物，本發(fā)明還涉及該化合物的制備方法及其在制備抗炎藥物中的用途。

背景技術(shù)

ZPF是一種新型強(qiáng)效非甾體抗炎藥，主要通過選擇性抑制COX-2和PGE₂的合成，起到解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用。ZPF在高劑量的情況下存在輕微的胃腸損傷現(xiàn)象，可能與ZPF羧基基團(tuán)的存在密切的關(guān)系。與單靶點(diǎn)藥物相比，多靶點(diǎn)藥物在炎癥、癌癥等疾病的治療方面具有更好的效果。

環(huán)氧合酶-2(COX-2)和過氧化物酶增殖物激活受體(PPAR-γ)均在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重要的作用，因此基于COX-2和PPAR-γ雙重靶點(diǎn)的新型非甾體抗炎藥的開發(fā)具有遠(yuǎn)大的前景。此外，有研究報道3-噻吩基的存在能夠顯著表現(xiàn)出較好的COX-1/COX-2的選擇性，且具有很好的抗炎活性；酰胺衍生物結(jié)構(gòu)的存在展現(xiàn)了很好的COX-2的抑制能力；呋咱和呋咱氮氧化物作為NO釋放基團(tuán)能夠有效的降低對胃腸的刺激性，且具有很好的抗炎效果。

因此，本發(fā)明基于ZPF的母體結(jié)構(gòu)出發(fā)，以COX-2和PPAR-γ作為雙重靶點(diǎn)為基礎(chǔ)，對ZPF的母體結(jié)構(gòu)以及羧基基團(tuán)進(jìn)行改造，并采用駢合的方法將噻吩基、呋咱氮氧化物作為羧基的取代物進(jìn)行駢合，設(shè)計具有COX-2和PPAR-γ作為雙重靶點(diǎn)潛能的新型非甾體抗炎藥物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種新化合物，通過將扎托布洛芬及其衍生物與噻吩類或苯磺酰基呋咱類化合物進(jìn)行拼接，從而使其發(fā)揮更好的抗炎活性，本發(fā)明還提供該化合物的制備方法及其用途。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了如下方案：

一種化合物，該化合物是扎托布洛芬或其衍生物與結(jié)構(gòu)如下式(1)或式(2)所示的化合物拼接而成，

其中，R1為C1－C5醇；R2為H或苯環(huán)上的常規(guī)取代基；R3為H或噻吩環(huán)上的常規(guī)取代基。

優(yōu)選地，R1為丙醇，R2為H。

優(yōu)選地，R3為H。

優(yōu)選地，所述扎托布洛芬衍生物包括結(jié)構(gòu)式如下所示的兩種化合物，

在制備上述化合物時，通過將扎托布洛芬或其衍生物上的羧基與式(1)所示化合物上的羥基、式(2)所示化合物上的氨基進(jìn)行酯化反應(yīng)，從而將兩種化合物進(jìn)行拼接。

體外細(xì)胞試驗(yàn)表明，本發(fā)明所合成的化合物能拮抗LPS誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞的COX-2的表達(dá)，且抑制效果要顯著強(qiáng)于ZPF及其衍生物。此外，化合物對LPS誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞的PPAR-γ蛋白水平的降低具有調(diào)節(jié)作用。從而證明該化合物具有COX-2和PPAR-γ的雙重靶點(diǎn)潛能，能拮抗細(xì)胞炎癥反應(yīng)。

進(jìn)而，采用LPS誘導(dǎo)小鼠急性肺水腫模型并評價化合物的治療效果，結(jié)果表明，該化合物能降低肺組織含水量從而發(fā)揮對肺水腫的治療作用；能緩解急性肺損傷導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)且對肺組織幾乎沒有毒性作用；免疫組化檢測肺組織中COX-2、PPAR-γ表達(dá)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)化合物可顯著降低LPS誘導(dǎo)的COX-2水平高表達(dá)，并且能夠顯著改善LPS誘導(dǎo)的PPAR-γ低表達(dá)。上述研究表明，新化合物可通過COX-2和PPAR-γ雙重靶點(diǎn)發(fā)揮抗炎作用。