[發(fā)明專利]一種基于Heck偶聯(lián)合成消旋萘普生的新工藝

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110433122.X
• 申請日: 2021-04-21
• 公開（公告）號: CN113200841B
• 公開（公告）日: 2022-05-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張倩云;周宏偉;任煉軍;石磊
• 申請（專利權(quán)）人: 嘉興學(xué)院
• 主分類號: C07C51/06
• 分類號: C07C51/06;C07C59/64
• 代理公司: 成都知棋知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 51325
• 代理人: 馬超前

本發(fā)明公開了一種基于Heck偶聯(lián)合成消旋萘普生的新工藝，該工藝包含：(1)將2?X取代?6?甲氧基萘在鈀催化劑和堿作用下與巴豆酰胺于非質(zhì)子性有機(jī)溶劑中發(fā)生Heck偶聯(lián)反應(yīng)，生成3?(6?甲氧基萘基?2?)?巴豆酰胺；(2)將3?(6?甲氧基萘基?2?)?巴豆酰胺在次氯酸鹽的堿性溶液中，發(fā)生霍夫曼降級反應(yīng)，生成2?(6?甲氧基萘基?2?)?丙醛，將2?(6?甲氧基萘?2?)?丙醛不經(jīng)分離，直接加入亞氯酸鹽，室溫氧化得到消旋萘普生。本發(fā)明的工藝無需制備高度活潑的格利雅試劑，無需嚴(yán)苛的無水條件，轉(zhuǎn)化率較高，產(chǎn)物純化容易。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種合成消旋萘普生的工藝，具體涉及一種基于Heck偶聯(lián)合成消旋萘普生的新工藝。

背景技術(shù)

現(xiàn)有萘普生的合成工藝主要基于兩種基本原料，一類是2-酰基-6-甲氧基萘(路線I或II)，另一類是2-溴代-6-甲氧基萘，主要有四條合成路線，具體如下：

(I)

(II)

(III)

(IV)

路線I或II基于2-酰基-6-甲氧基萘為原料，有一個比較重要的缺陷是2-酰基-6-甲氧基萘比較難于制備。在2-酰基-6-甲氧基萘合成中，萘甲醚的第一活性位點(diǎn)，是甲氧基的鄰位，現(xiàn)有工藝需對該位置進(jìn)行保護(hù)，酰化后再去保護(hù)，路線較長，造成2-酰基-6-甲氧基萘成本偏高。另一個重要缺陷是由于以2-酰基-6-甲氧基萘為原料制備萘普生的工藝涉及Dazen重排或酰基鄰位鹵化后再制備成縮酮再重排、水解，路線冗長，中間產(chǎn)物不容易結(jié)晶提純。

路線III或IV基于2-溴代-6-甲氧基萘為原料，通過格利雅反應(yīng)或偶聯(lián)反應(yīng)制備萘普生。路線III雖然收率較高，但是涉及到無水無氧的格利雅試劑的制備，工業(yè)上水汽的侵入容易造成生產(chǎn)質(zhì)量不穩(wěn)定，而且擴(kuò)大化生產(chǎn)時，用到高度活潑的金屬鎂，對于安全生產(chǎn)不利。路線IV這一類偶聯(lián)具有路線短，原料便宜的優(yōu)點(diǎn)。但是，這類偶聯(lián)的重要缺陷是轉(zhuǎn)化率較低，影響收率的同時，未轉(zhuǎn)化的原料2-溴代-6-甲氧基萘?xí)蓴_產(chǎn)物的純化。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種基于Heck偶聯(lián)合成消旋萘普生的新工藝，該工藝無需制備高度活潑的格利雅試劑，無需嚴(yán)苛的無水條件，轉(zhuǎn)化率較高，產(chǎn)物純化容易。

為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供了一種基于Heck偶聯(lián)合成消旋萘普生的新工藝，該工藝的合成路線為：

(1)將2-X取代-6-甲氧基萘在鈀催化劑和堿作用下與巴豆酰胺于非質(zhì)子性有機(jī)溶劑中發(fā)生Heck偶聯(lián)反應(yīng)，生成3-(6-甲氧基萘基-2-)-巴豆酰胺；

(2)將3-(6-甲氧基萘基-2-)-巴豆酰胺在次氯酸鹽的堿性溶液中，發(fā)生霍夫曼降級反應(yīng)，生成2-(6-甲氧基萘基-2-)-丙醛，將2-(6-甲氧基萘-2-)-丙醛不經(jīng)分離，直接加入亞氯酸鹽，室溫氧化得到消旋萘普生。

其中，所述2-X取代-6-甲氧基萘的結(jié)構(gòu)中，X選自鹵素或類鹵素，所述類鹵素選自所述非質(zhì)子性有機(jī)溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、二氧六環(huán)、甲苯、苯、二甲苯和四氫呋喃中任意一種或兩種以上；所述巴豆酰胺的結(jié)構(gòu)中，雙鍵的構(gòu)型為Z型或E型，或巴豆酰胺為二種構(gòu)型的混合物；所述鈀催化劑為PdL_nY_m，L選自芳基膦配體，n為0到4之間的整數(shù)；Y選自鹵素負(fù)離子或羧酸根，m為0到4之間的整數(shù)；所述Heck偶聯(lián)反應(yīng)中的堿選自三乙胺、二乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、磷酸鉀、磷酸鈉、乙酸鉀和乙酸鈉中任意一種或兩種以上；所述霍夫曼降級反應(yīng)中的堿選自氫氧化鉀和/或氫氧化鈉。