[發明專利]N雜吲哚類化合物、其合成方法和醫藥上的用途

有效

• 申請號: 202110424689.0
• 申請日: 2021-04-20
• 公開（公告）號: CN113121531B
• 公開（公告）日: 2023-06-13
• 發明（設計）人: 安居增;葛蕊;舒啟勝;嚴昊;徐艷芬;張蒙;袁友浪;蘇文姬;蒯樂天
• 申請（專利權）人: 上海藥明康德新藥開發有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61P35/00;A61P29/00;A61P31/18;A61K31/496
• 代理公司: 上海浦一知識產權代理有限公司 31211
• 代理人: 鄭權

本發明公開如式(I)所示的N雜吲哚類化合物、或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化合物或前藥，式中各基團的定義詳見說明書。此外，本發明還公開了包含噶化合物的藥物組合物，及其在制備抑制BRD4?BD1蛋白的抑制劑中的用途。

技術領域

本發明屬于藥物化學和藥物治療學領域，特別是涉及一種N雜吲哚類化合物、N雜吲哚類化合物合成方法和N雜吲哚類化合物在醫藥上的用途。

背景技術

DNA編碼化合物(DNA?encoded?Library,DEL)通過組合化學，聚合酶鏈式反應Polymerase?chain?reaction,PCR)與高通量二代測序(Next?generation?sequencing，NGS)的應用可以高效推斷化合物的分子組成。因此，DEL正逐漸成為新型苗頭化合物發現的重要手段。

溴結構域(Bromodomain，BRD)是組蛋白中乙酰化賴氨酸的“Reader”，是唯一可以識別并結合組蛋白乙?；嚢彼岬牡鞍捉Y構域。現已知在人類基因組中存在61種溴結構域編碼，它們存在于46種不同的蛋白質中。根據結構相似性，溴結構域被分為八個家族。其中，BRD4-BD1蛋白與多種疾病(肺癌，卵巢癌，乳腺癌，NUT?midline?carcinoma，前列腺癌，HIV-1以及各種炎癥疾病等)的發生、發展密切相關，已成為多種疾病治療的新靶點。

因此，開發選擇性抑制BRD4-BD1蛋白的抑制劑是一個較好的方向，開發對BRD4-BD1蛋白的抑制活性更好、選擇性好、可用于治療、預防以及緩解由BRD4-BD1蛋白介導的疾病的藥物具有重要的意義。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于，提供一種結構新穎的N雜吲哚類化合物，其作為BRD4-BD1蛋白抑制劑具有活性好的優點。

為解決上述技術問題，第一方面，本發明提供一種如式(I)所示的N雜吲哚類化合物、或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化合物或前藥：

式I中：

R₁為氫、C₃～C₇環烷基、取代或未取代的C₁～C₆烷基、取代或未取代的芳環基、取代或未取代的5～6元雜芳環基、取代或未取代的苯并5～6元雜芳環基、取代或未取代的5～6元雜環烷基、取代或未取代的苯并5～6元雜環烷基、取代或未取代的C₁～C₆烷基-羰基、取代或未取代的芳環基-羰基、取代或未取代的5～6元雜芳環基-羰基、取代或未取代的苯并5～6元雜芳環基-羰基、取代或未取代的5～6元雜環烷基-羰基、取代或未取代的苯并5～6元雜環烷基-羰基；R₁中，所述取代是指被1、2或3個獨立選自鹵素、羥基、氰基、C₁～C₃烷基、鹵代的C₁～C₃烷基、C₁～C₃烷氧基、鹵代的C₁～C₃烷氧基的取代基取代；

R₂為氫、C₁～C₆烷基。

具體地，所述芳雜環基或雜環基含有1至3個選自N、O、S的雜原子。

具體地，所述芳環基選自下組：苯基、或萘基。

具體地，所述5～6元芳雜環基選自下組：吡啶基、嘧啶基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基。

具體地，所述苯并5～6元雜芳環基選自下組：苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并吡咯基、苯并呋喃基、或苯并噻吩基。

具體地，所述5～6元雜環基選自下組：嗎啉基、四氫呋喃基、四氫噻唑基、二氧六環基、或二氧五環基。