[發明專利]小白菊內酯在制備MCR-1酶抑制劑中的應用

有效

• 申請號: 202110421613.2
• 申請日: 2021-04-20
• 公開（公告）號: CN112957354B
• 公開（公告）日: 2023-01-31
• 發明（設計）人: 王建鋒;張思琪;周永林;呂強華;鄧旭明;馮海華;王琳;鄧彥宏
• 申請（專利權）人: 吉林大學
• 主分類號: A61K31/365
• 分類號: A61K31/365;A61P43/00;A61P31/04
• 代理公司: 蘇州創策知識產權代理有限公司 32322
• 代理人: 周錦全

本發明涉及小白菊內酯在制備MCR?1酶抑制劑中的應用，通過棋盤法和時間?殺菌曲線法驗證小白菊內酯能夠恢復多粘菌素對MCR?1大腸桿菌、肺炎克雷氏菌和沙門氏菌等革蘭氏陰性腸桿菌的殺菌活性，通過建立小鼠肺炎感染模型證明小白菊內酯聯用多粘菌素對產MCR?1陽性菌感染具有良好的治療效果。因此小白菊內酯是一種有效的MCR?1耐藥酶抑制劑，與多粘菌素聯用，對攜帶MCR?1耐藥菌感染具有良好的實驗治療學作用。

技術領域

本發明公開了小白菊內酯的一種新的用途，進一步講涉及小白菊內酯在制備MCR-1酶抑制劑中的醫用用途，屬于醫學制藥技術領域。

背景技術

現有抗生素并不能有效治療多重耐藥革蘭氏陰性菌所引起的感染，加之新型抗生素研發周期較長并且十分困難，多黏菌素被用作治療革蘭氏陰性“超級細菌”感染的最后一線藥物。目前，廣譜抗生素的不合理使用導致細菌對其耐藥性增加，而質粒介導的粘菌素耐藥基因mcr-1(編碼介導多粘菌素耐藥蛋白酶MCR)的出現對多藥耐藥腸桿菌科的嚴重感染構成了巨大的臨床威脅。因此應迫切尋找新的應對策略解決這一難題，寄希望能夠尋找到與多黏菌素協同發揮殺菌效力的天然化合物。

中藥作為我國的瑰寶，其具有安全、綠色、環保，細菌耐藥性不敏感，多靶點標本兼治等特點。其中菊花是一種需求量大的藥食同源藥材，具有散風清熱，平肝明目，清熱解毒的功效，有的供藥用或作消暑清涼飲料如滁菊、杭白菊等，有清涼鎮靜的功效，治頭痛、眩暈、血壓亢進，神經性頭痛及眼結膜炎等癥。現代藥理學研究表明，菊花的主要活性成分包括小白菊內酯、小蘗堿、菊色素以及黃酮等化合物。小白菊內酯具有抗炎、抗病毒、抗腫瘤等藥理作用，同時對白血病和肺纖維化、肝臟疾病等也有一定的療效。但截至目前國內外未見小白菊內酯在制備MCR-1抑制劑中的相關報道。

發明內容

本發明提供了一種小白菊內酯在制備MCR-1抑制劑中的醫用用途，公開了小白菊內酯抑制MCR-1酶的活性，恢復多黏菌素E對MCR-1大腸桿菌和肺炎克雷伯菌等革蘭氏陰性腸桿菌的殺菌活性。

本發明所述的小白菊內酯，其分子式：C₁₅H₂₀O₃，分子量：248.32；

本發明通過棋盤法最小抑菌濃度試驗和時間-殺菌曲線法驗證小白菊內酯能夠抑制MCR-1酶的活性并恢復多黏菌素E對MCR-1陽性腸桿菌的抗菌活性，試驗所用腸桿菌主要包括MCR-1陽性大腸桿菌、肺炎克雷伯氏菌和沙門氏菌。進一步通過建立小鼠肺炎感染模型證明小白菊內酯聯用多黏菌素E對能夠產生MCR-1陽性菌造成的感染具有良好的治療效果。

本發明的積極效果在于：

提供了小白菊內酯在制備MCR-1酶抑制劑中的新醫用用途，公開了小白菊內酯能夠抑制MCR-1酶的活性，恢復多黏菌素E對MCR-1腸桿菌的殺菌活性。體內實驗中，小白菊內酯聯用多黏菌素E對MCR-1陽性肺炎克雷伯菌引起的感染具有良好的治療效果，具有廣泛的醫用用途。

附圖說明

圖1為：小白菊內酯對MCR-1陽性肺炎克雷伯菌的生長曲線；

圖2為：小白菊內酯聯合多黏菌素E對MCR-1陽性肺炎克雷伯菌的時間-殺菌曲線；

圖3為：小白菊內酯聯合多黏菌素E對肺炎克雷伯氏菌小鼠肺炎感染的治療率；

具體實施方式

通過以下實施例進一步舉例描述本發明，并不以任何方式限制本發明，在不背離本發明的技術解決方案的前提下，對本發明所作的本領域普通技術人員容易實現的任何改動或改變都將落入本發明的權利要求范圍之內。

試驗例1

最小抑菌濃度試驗