[發明專利]含氟的氘代ω-二苯基脲水合物及其晶型物

在審

• 申請號: 202110419553.0
• 申請日: 2013-10-25
• 公開（公告）號: CN114014804A
• 公開（公告）日: 2022-02-08
• 發明（設計）人: 呂彬華;李成偉
• 申請（專利權）人: 蘇州澤璟生物制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D213/81
• 分類號: C07D213/81;A61K31/44;A61P35/00;A61P9/00;A61P3/04;A61P3/10
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 祝蓮君;劉真真

本發明涉及含氟的氘代ω?二苯基脲水合物及其晶型物。具體地，本發明提供了4?(4?(3?(4?氯?3?(三氟甲基)苯基]酰脲)?3?氟?苯氧基)?2?(N?1',1',1'?三氘代甲基)吡啶酰胺一水合物或其晶型物及其制法。所述水合物或其晶型物適合用于制備抑制酪氨酸激酶(如VEGFRs)的藥物組合物。

本申請為申請號201310513217.8，申請日為2013年10月25日，發明名稱為“含氟的氘代ω-二苯基脲水合物及其晶型物”的專利申請的分案申請，其全部內容通過引用并入本文。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體地，涉及一種含氟的氘代ω-二苯基脲的水合物及其晶型物、及其制備方法，更具體地，涉及4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)吡啶酰胺一水合物及其晶型物、及其制備方法。

背景技術

4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)吡啶酰胺,結構如式II所示。

式II化合物的分子式為C₂₁H₁₂D₃ClF₄N₄O₃，分子量為485.83；式II化合物屬于抑制VEGFRs的化合物，適用于制備治療癌癥以及相關疾病的藥物。

專利WO2011/113368描述了式II化合物及其藥學上可接受的鹽的制備方法，但用于制備相應藥物的均為無水化合物，沒有開發出式II化合物的水合物及其晶型物。

因此，研發式II化合物的水合物及其晶型是十分必要的。

發明內容

本發明的目的是提供4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)吡啶酰胺一水合物及其制法。

本發明的目的還是提供了所述一水合物的晶型及其制法。

在本發明的第一方面中，提供了式I所示化合物，

在本發明第二方面中，提供了一種本發明第一方面所述化合物的制備方法，

(a)所述方法包括步驟：

(a-1)將4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1',1',1'-三氘代甲基)吡啶酰胺原料懸浮在水溶性惰性溶劑和水的混合溶劑中，得到懸浮液；

(a-2)攪拌或振蕩步驟(a-1)的懸浮液，從而得到本發明第一方面所述的化合物；

或(b)所述方法包括步驟：

(b-1)將4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1',1',1'-三氘代甲基)吡啶酰胺原料溶解在水溶性惰性溶劑和水的混合溶劑中，得到溶液；

(b-2)在步驟(b-1)得到的溶液中加入步驟(a-2)制得的化合物作為晶種進行誘導，降溫攪拌或振蕩，從而得到本發明第一方面所述的化合物。

在另一優選例中，所述方法(a)在室溫下進行。

在另一優選例中，所述步驟(a-1)中，所述4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1',1',1'-三氘代甲基)吡啶酰胺原料為4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1',1',1'-三氘代甲基)吡啶酰胺的晶型物I。