[發(fā)明專利]依布硒啉的用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110417627.7
• 申請日: 2021-04-19
• 公開（公告）號: CN113116888B
• 公開（公告）日: 2022-08-26
• 發(fā)明（設計）人: 方建平;馬克·麥卡拉納;李晉萍
• 申請（專利權）人: 上海興糖生物技術有限公司
• 主分類號: A61K31/41
• 分類號: A61K31/41;A61P43/00
• 代理公司: 北京金信知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 李雪芹;徐琳

本發(fā)明涉及依布硒啉的用途，具體地，本發(fā)明涉及依布硒啉及其藥物組合物在制備用于治療I型黏多糖貯積癥的藥物中的用途。

技術領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，具體地，本發(fā)明涉及依布硒啉在制備用于治療I型黏多糖貯積癥的藥物中的用途。

背景技術

黏多糖也稱糖胺聚糖（Glycosaminoglycan，簡稱GAG），是廣泛分布于哺乳動物各種組織的由己糖醛酸和己糖胺重復二糖單位構成的長鏈酸性聚糖化合物，包括硫酸軟骨素（Chondroitin Sulfate，CS），硫酸皮膚素（Dermatan Sulfate，DS），以及硫酸乙酰肝素（Heparan Sulfate，HS）等。GAG通常通過共價結合核心蛋白以蛋白聚糖的形式廣泛的存在于細胞表面和細胞外基質，主要負責結締組織的正確結構和功能，并往往作為共受體通過結合生長因子，細胞因子等多種蛋白，參與細胞之間的交流，幫助不同物質滲透進入各組織，以及胚胎發(fā)育和正常生理平衡等過程的調節(jié)（Ulf Lindahl, John Couchman, KojiKimata, and Jeffrey D. Esko. Chapter 17 Proteoglycans and SulfatedGlycosaminoglycans. Essentials of Glycobiology 3rd edition, 2017）。

在正常細胞中，糖胺聚糖始終保持著持續(xù)的更新，新分子不斷合成的同時伴隨著舊分子的降解。不同于蛋白質的合成，GAG的生物合成是不依賴于模板的，是在高爾基體內由一系列酶協(xié)調合成的。首先是糖基轉移酶把特征四糖片段轉移到核心蛋白的絲氨酸（Ser）上的起始過程，而后是聚合酶形成由二糖重復單元組成的骨架聚合物的延伸過程，以及最后的一系列的修飾反應過程，包括葡萄糖醛酸基C5差向異構酶（對于CS/DS為DS-epi1和DS-epi2，對于HS為HS-epi）將葡萄糖醛酸GlcA差向異構化為艾杜糖醛酸IdoA，以及隨后幾種硫酸轉移酶的硫酸化，最終形成雜合的復雜聚合物結構（Prechoux, A., C. Halimi,J. P. Simorre, H. Lortat-Jacob, and C. Laguri. 2015. ACS Chem Biol, 10:1064-71.; Tykesson, E., A. Hassinen, K. Zielinska, M. A. Thelin, G. Frati, U.Ellervik, G. Westergren-Thorsson, A. Malmstrom, S. Kellokumpu, and M.Maccarana. 2018. J Biol Chem. 293:13725-35.）。隨后這些新合成的GAG被轉運到細胞表面和細胞外基質中，行使其生物學功能。而后舊分子被內吞并被轉移至溶酶體內在一系列特異性酶的參與下被降解（Melani Solomon, Silvia Muro. 2017. Adv Drug DelivRev.118:109-134.）。當溶酶體中負責糖胺聚糖降解的某種酶缺失或其活性顯著降低時，GAG將不會被完全降解，并會在溶酶體和細胞間隙中積累。這種溶酶體功能的不全刺激產生許多補償過程，在這些過程耗盡后，細胞的正常功能和結構將受到破壞，并引發(fā)多系統(tǒng)受累，導致面容異常，骨骼畸形，行動不便，肝脾增大，身材矮小，智力低下等臨床癥狀的出現，此即為黏多糖貯積癥。