[發明專利]一種基于啤酒花提取的酪氨酸酶抑制劑及其提取方法和應用

有效

• 申請號: 202110413992.0
• 申請日: 2021-04-16
• 公開（公告）號: CN113292717B
• 公開（公告）日: 2023-06-27
• 發明（設計）人: 滕博;劉嘉曼;張欣欣;鄭潔;王家瑛;胡瑋瑩
• 申請（專利權）人: 廣州納麗生物科技有限公司
• 主分類號: C08G65/38
• 分類號: C08G65/38;C07D407/14;A61K8/49;A61K8/86;A61Q19/02
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 朱繼超

本發明屬現代中藥領域，公開了一種基于啤酒花提取的酪氨酸酶抑制劑及其提取方法和應用，其結構式為式(1)或具有式(1)結構的衍生物：其中，R為H或OH，n為選自3～21之間的正整數。本發明的酪氨酸酶抑制劑屬縮合類單寧，其分子結構中含有大量的的酚羥基和苯環結構，使得其能夠通過氫鍵?疏水作用力協同作用的方式與更多蛋白質相結合，其酪氨酸酶抑制能力顯著高于市場上的商業抑制劑曲酸；通過本發明的提取方法所得的酪氨酸酶抑制劑，較常規方法的活性更強，尤其是提取方法中運用到了高速逆流色譜分離技術，是按照平均聚合度的差異對啤酒花浸提液進行分離，較常規的固?液分離具有明顯的區別，分離效果更佳。

技術領域

本發明屬于現代中藥領域，具體涉及一種基于啤酒花提取的酪氨酸酶抑制劑及其提取方法和應用。

背景技術

啤酒花，學名Humulus?Lupulus?L.，別名：忽布、蛇麻花、酒花、酵母花，是桑科葎草屬多年生草質蔓生藤本。啤酒花具有“健胃消食，鎮靜利尿。主治消化不良，腹脹，肺結核，膀胱炎，神經衰弱，失眠。”的功效，同時中醫理論認為，啤酒花可以用于治療氣管炎、胸膜炎、癔病的功能(中國植物志，科學出版社，2013年；中華本草，上海科學技術出版社，1999年)。部分中醫認為，啤酒花具有健胃、安神、化痰止咳等功能，是一種民族藥物(馬嬡，等，啤酒花膠囊成型工藝研究，新疆中醫藥，34(6):30-33.)。我國的啤酒花主要用于啤酒工業已在新疆、甘肅、山東、河南等地廣泛種植，產量僅次于美國和德國，已躍居全世界第三。雖然我國啤酒花產量已經位于世界前列，但由于針對啤酒花的現代中藥制劑、現代民族醫藥制劑的開發技術鮮見報道，所以啤酒花目前只能停留在啤酒釀造過程中作為食品釀造添加劑使用。

黑色素可以減少紫外線對人體的傷害，其含量與分布決定了皮膚、毛發和眼睛的顏色。然而，當黑色素異常過量地合成時，就會導致人體的局部皮膚黑色素過度沉積，從而產生雀斑、黃褐斑、老年斑甚至黑色素瘤等臨床疾病。酪氨酸酶(EC1.14.18.1)，是黑色素合成的關鍵限速酶，酪氨酸是其生理性底物。酪氨酸酶催化黑色素合成中的兩步關鍵限速反應為L-酪氨酸的羥基化和L-DOPA的氧化，因而在黑色素合成的整個生化反應過程中，酪氨酸酶起到決定性作用。人們發現，抑制酪氨酸酶的活性，能夠直接降低人體表皮細胞中黑色素的合成速度，并對黑色素沉積起到有效的治療作用。

目前醫療、化妝品行業常用的酪氨酸酶抑制劑主要為以下四類化合物：1)熊果苷(由杜鵑花科植物熊果葉中提取獲得)；2)曲酸(醋酸桿菌、曲霉菌和青霉菌代謝產生)；3)煙酰胺(由β-甲基吡啶、煙酸、氨水等化合物合成制得)；4)對苯二酚(苯胺、苯酚、二異丙苯等化合物合成制得)。由于這四種化合物具有顯著的酪氨酸酶抑制活性，并表現出優異的美白效果，因而已經被醫療、化妝品行業使用了近40年。

但不得不說的是，這些常用的酪氨酸酶都具有一定的生理學毒性或容易轉變為具有生理學毒性的其他化合物，因而其用量需要嚴格控制。比如，熊果苷本身具有一定的生殖毒性，有可能影響母體的卵巢、輸卵管，并導致胎兒發育遲緩，且熊果苷本身并不穩定，容易在汗液和酸性條件發生水解反應，變為氫醌。曲酸對光和熱不穩定，考慮到其安全性問題，早在2003年，日本已命令禁止化妝品、食品中禁止使用曲酸；對苯二酚也叫氫醌，具有強烈的刺激性，也有一定的皮膚毒性、致癌作用和遺傳毒性，因而需要在醫生指導下謹慎使用，并嚴格控制使用劑量(皮膚美白劑中氫醌潛在毒性研究進展)；煙酰胺容易分解為煙酸，具有強烈的致敏毒性并引起皮膚和血管損害作用。隨著生物科學技術在醫療化妝品行業的廣泛應用，尋找綠色安全、來源豐富、高效價廉的酪氨酸酶抑制劑變成了目前的迫切需求。

發明內容

本發明提出一種基于啤酒花提取的酪氨酸酶抑制劑及其提取方法和應用，以解決現有技術中存在的一個或多個技術問題，至少提供一種有益的選擇或創造條件。

為了克服上述技術問題，本發明采用的技術方案如下：

一種酪氨酸酶抑制劑，其結構式為式(1)或具有式(1)結構的衍生物：