[發明專利]一種納米制劑及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 202110413859.5
• 申請日: 2021-04-16
• 公開（公告）號: CN113274352B
• 公開（公告）日: 2022-10-25
• 發明（設計）人: 陳瑋琳;孫平
• 申請（專利權）人: 深圳大學
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/337;A61K31/4745;A61K47/62;A61P35/00;A61P37/02
• 代理公司: 深圳市君勝知識產權代理事務所(普通合伙) 44268
• 代理人: 劉芙蓉

本發明公開一種納米制劑及其制備方法與應用，所述納米制劑包括納米膠束和包載于所述納米膠束內的抗腫瘤藥物和免疫調節劑，所述納米膠束由TfR?T12?PEG?PLGA和TATH7?PEG?PLGA自組裝而成；所述TfR?T12?PEG?PLGA是TfR?T12短肽中的氨基與PEG?PLGA中的羧基通過縮合反應得到；所述TATH7?PEG?PLGA是TATH7短肽中的氨基與PEG?PLGA中的羧基通過縮合反應得到。該納米膠束作為藥物載體，可同時遞送抗腫瘤藥物如紫杉醇和免疫調節劑如米喹莫唑，使其順利穿過血腦屏障，實現藥物靶向遞送，并調節腫瘤微環境免疫抑制現象。

技術領域

本發明涉及腦膠質瘤治療領域，尤其涉及一種納米制劑及其制備方法與應用。

背景技術

腦膠質瘤是一種常見的顱內惡性腫瘤，臨床上采取的一線治療方案是手術切除后聯合放療、化療。由于血腦屏障(Blood Brain Barrier,BBB)的存在，阻礙了幾乎98％的藥物有效到達腦組織，嚴重影響術后化療的效果。因此，如何突破BBB的限制，是目前治療腦膠質瘤的瓶頸問題。

發明內容

轉鐵蛋白受體(Trabsferrin Receptor,TfR)是一種最具代表性的轉胞吞作用受體，其在腦內皮細胞上高表達，靶向TfR的藥物可以穿過BBB系統。

TfR受體是一類存在于細胞表面的糖蛋白，其在人體各種細胞上均有表達，特別是某些腫瘤細胞表面，如在腦腫瘤細胞、肝腫瘤細胞表面TfR受體的表達明顯高于正常細胞。除此以外，TfR受體在腦內皮細胞上高表達，理論上靶向TfR的藥物既可以穿越血腦屏障，又可以特異性識別腦膠質瘤細胞，富集至腦內惡性腦瘤部位。基于以上理論，TfR配體修飾的藥物，與TfR受體結合后，會通過腦內皮細胞的轉胞吞作用穿過血腦屏障，而在惡性腦瘤細胞中，在受體TfR的介導下，TfR配體修飾的藥物能夠特異性地被腦膠質瘤細胞攝取，使得治療藥物特異性地富集到腫瘤區域并抑制惡性腦瘤的生長，達到靶向遞送的作用。因此，TfR配體修飾的載體是一種理想的能穿越血腦屏障并特異性被腦膠質瘤細胞攝取的藥物載體，用于抗腫瘤藥物的靶向遞送。

腫瘤相關巨噬細胞(tumor-associated macrophages,TAMs)是腫瘤微環境中數量最多的間質細胞，TAMs作為腫瘤中浸潤白細胞的最重要成分，其在介導腫瘤炎癥的發生和腫瘤進展方面發揮重要作用。巨噬細胞根據功能表型不同，分為經典活化巨噬細胞(M1型)和替代活化巨噬細胞(M2型)，M1型巨噬細胞通過分泌促炎因子如IL-1、IL-2、TNF-a參與炎癥反應和抗腫瘤免疫過程，而M2型巨噬細胞下調免疫刺激因子IL-12，高表達免疫抑制因子IL-10，并抑制腫瘤中CD8+T細胞的細胞毒性。浸潤在腫瘤局部的TAMs更接近M2型巨噬細胞的表型功能，因此，TAMs促進腫瘤的惡化并對腫瘤的侵襲遷移起積極作用。鑒于M1型巨噬細胞的抗腫瘤免疫功能，以及巨噬細胞的可塑性，誘導TAMs向M1型巨噬細胞轉化對增強腫瘤免疫功能具有重要意義，因此，阻斷TAMs在腫瘤局部募集，誘導TAMs向M1型巨噬細胞極化，殺滅、清除TAMs已成為腫瘤免疫療法的新策略。咪喹莫特(Imiquimod,R837)是一個小分子免疫調節劑，它是toll-樣受體7的激動劑，R837可促使TAMs向M1巨噬細胞極化。利用納米膠束作為載體遞送化療藥物和R837治療癌癥，具有顯著的治療效果。