[發(fā)明專利]軟骨靶向兩性離子聚合物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110412807.6
• 申請日: 2021-04-16
• 公開（公告）號: CN112979968B
• 公開（公告）日: 2021-12-14
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 謝婧;李建樹;俞鵬;孫輝;任凱
• 申請（專利權(quán)）人: 四川大學(xué)
• 主分類號: C08G81/02
• 分類號: C08G81/02;A61L27/26;A61L27/50
• 代理公司: 成都方圓聿聯(lián)專利代理事務(wù)所(普通合伙) 51241
• 代理人: 羅軍

本發(fā)明屬于高分子功能材料領(lǐng)域，具體涉及到一種軟骨靶向兩性離子聚合物及其制備方法和應(yīng)用，首先，合成甲基丙烯酰氯改性N?羥基琥珀酰亞胺單體，用于實現(xiàn)高效化學(xué)接枝軟骨靶向肽；其次，通過無規(guī)共聚或RAFT聚合得到軟骨靶向兩性離子聚合物。這種聚合物能夠靶向到軟骨表面，增強關(guān)節(jié)軟骨的潤滑性能，避免其運動過程中的磨損，另外，由兩性離子單元提供的“抗污”性能可以抵御降解酶對于軟骨基質(zhì)的損害，進而實現(xiàn)軟管保護。這種軟骨靶向兩性離子聚合物在骨組織工程中有著廣泛的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于高分子功能材料領(lǐng)域，涉及一種軟骨靶向兩性離子聚合物及其制備方法和應(yīng)用，可以用于增強軟解軟骨的潤滑性能、削弱降解酶對軟骨基質(zhì)的破破壞，進而保護關(guān)節(jié)軟骨，其生物應(yīng)用場景廣闊。

背景技術(shù)

目前應(yīng)用于軟骨保護的聚合物，主要是兩性離子聚合物、陰/陽離子聚電解質(zhì)或兩性離子改性的天然多糖材料，但是，這些材料僅能用作潤滑補充劑注射到關(guān)節(jié)腔中，與軟骨組織之間沒有強健的相互作用，因此，游離在關(guān)節(jié)腔內(nèi)的聚合物容易失效或者被代謝掉，不具備長效關(guān)節(jié)潤滑性能。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種軟骨靶向兩性離子聚合物及其制備方法和應(yīng)用，在保證兩性離子聚合物優(yōu)異的“潤滑”性能和“抗污”性能的基礎(chǔ)上，通過靶向肽將聚合物靶向在軟骨表面，為軟骨保護以及骨關(guān)節(jié)炎治療材料的設(shè)計提供一種通用方法。

具體的技術(shù)方案為：

軟骨靶向兩性離子聚合物的制備方法，通過引入活性酯單體實現(xiàn)II型膠原結(jié)合多肽WYRGRL化學(xué)修飾；通過無規(guī)共聚得到或者鏈轉(zhuǎn)移自由基聚合即RAFT得到。

具體的制備方法如下：

(1)無規(guī)共聚：將兩性離子單體、活性酯單體與引發(fā)劑按照比例溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，通氮氣30分鐘，于70℃反應(yīng)24小時后，分別通過四氫呋喃、甲醇和無水乙醚沉淀出產(chǎn)物，多次洗滌后通過真空干燥得到產(chǎn)物；

(2)RAFT聚合

將兩性離子單體、4-氰基-4-(苯基硫代甲酰硫基)戊酸和引發(fā)劑溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，利用“三凍三抽”操作出去反應(yīng)體系中的氣體后，通入氮氣5分鐘。恒溫70℃反應(yīng)24小時后，利用有機溶劑沉淀產(chǎn)物，洗滌3次后真空干燥得到大分子引發(fā)劑；

將大分子引發(fā)劑、NHSMA和引發(fā)劑溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，采用“三凍三抽”操作出去體系中的氣體，通氮氣5分鐘后，于70℃反應(yīng)24小時，利用有機溶劑沉淀產(chǎn)物，多次洗滌后真空干燥得到聚合物；

(3)WYRGRL多肽接枝

多肽接枝過程采用0.2M、pH＝8磷酸鹽緩沖液作為溶劑；首先配置步驟(1)獲得的多肽溶液和步驟(2)獲得的聚合物溶液，濃度分別是10mg/mL和0.2mg/mL，將兩者等體積混合后，于37℃反應(yīng)24小時后，透析3天，凍干得到最終產(chǎn)物，-20℃保存。

其中，所述的兩性離子單體為MPC、SBMA或CBMA；得到產(chǎn)物pMPC-pNHSMA、pSBMA-pNHSMA和pSBMA-pNHSMA。

所述的活性酯單體為NHSMA；引發(fā)劑為偶氮二異丁腈。

本發(fā)明獲得的軟骨靶向兩性離子聚合物，用于制備軟骨的原材料。

優(yōu)選的，主要合成過程如下：

S1.制備功能單體HNSMA

在50mL圓底燒瓶中，加入1.173gN-羥基琥珀酰亞胺、1.65mL三乙胺和5mL色譜級二氯甲烷；將1mL甲基丙烯酰氯和5mL色譜級二氯甲烷混合均勻，在冰浴條件下滴加到圓底燒瓶中，控制滴加速度為每滴10秒鐘，待反應(yīng)體系恢復(fù)到室溫以后，繼續(xù)反應(yīng)12h。

S2.無規(guī)共聚制備功能聚合物