[發明專利]Bap1作為腫瘤治療靶點在制備預防或治療腫瘤藥物中的應用

有效

• 申請號: 202110410367.0
• 申請日: 2021-04-16
• 公開（公告）號: CN113069547B
• 公開（公告）日: 2023-01-24
• 發明（設計）人: 余勇;常虹;李明霞
• 申請（專利權）人: 同濟大學附屬第一婦嬰保健院
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K39/00;A61P35/00;A61K35/13
• 代理公司: 北京高沃律師事務所 11569
• 代理人: 薛紅凡

本發明提供了Bap1作為腫瘤治療靶點在制備預防或治療腫瘤藥物中的應用，本發明屬于腫瘤藥物技術領域。在多種腫瘤細胞中缺失Bap1蛋白，能夠增強機體的抗腫瘤免疫功能，顯著增強多種細胞因子及免疫細胞對該腫瘤細胞的殺傷能力。因此，本發明提供抑制Bap1的試劑在制備腫瘤免疫治療的藥物中的應用。實驗證明缺失Bap1蛋白腫瘤細胞在具有正常免疫系統的小鼠體內生長或清除腫瘤，同時缺失Bap1的腫瘤細胞依賴CD8T細胞介導的抗腫瘤免疫反應，并依賴腫瘤抗原遞呈實現殺傷腫瘤，此外Bap1的缺失還能下調PD?L1的表達水平，因此以Bap1作為腫瘤治療靶點在抗腫瘤免疫治療中具有廣闊的應用前景。

技術領域

本發明屬于腫瘤藥物技術領域，具體涉及Bap1作為腫瘤治療靶點在制備預防或治療腫瘤藥物中的應用。

背景技術

Brca1相關蛋白1(Brca1 associated protein 1)，即Bap1，在人基因組中命名為BAP1，為泛素羥基末端水解酶家族中的一員，其基本功能是去除底物蛋白質的泛素化修飾。Bap1蛋白參與多種細胞功能的調控，如細胞增殖、細胞分化、程序性細胞死亡、DNA 損失修復和染色質修飾等。BAP1基因突變在葡萄膜黑色素瘤、惡性間皮瘤和腎細胞癌中頻繁發生，大部分早期研究認為BAP1是一個抑癌基因。但是，近年來也有研究報道BAP1可以通過其去泛素化的功能來促進乳腺癌的發生發展。

發明內容

有鑒于此，本發明的目的在于提供一種Bap1的新應用，即Bap1作為腫瘤治療靶點在制備預防或治療腫瘤藥物中的應用。

本發明提供了抑制Bap1表達或活性的試劑在制備具有以下(1)～(4)中至少一種功能的產品中的應用；

(1)預防或治療腫瘤；

(2)抑制腫瘤細胞生長；

(3)提高對腫瘤細胞的殺傷力；

(4)延長腫瘤機體存活時間；

(5)增加腫瘤細胞表面抗原的遞呈。

優選的，所述提高對腫瘤細胞的殺傷力包括細胞因子或細胞因子組合對腫瘤細胞的殺傷力和免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷力。

優選的，所述細胞因子包括FasL、TNFα、IFNγ或IFNβ；所述細胞因子組合包括FasL、TNFα、IFNγ和IFNβ中的兩種或多種；

所述免疫細胞包括T細胞；所述T細胞包括CD8 T細胞。

優選的，所述抑制腫瘤細胞生長包括促進腫瘤細胞的凋亡、抑制腫瘤細胞成瘤和腫瘤細胞被免疫系統清除。

本發明還提供了缺失Bap1的腫瘤細胞在制備腫瘤免疫治療的藥物中的應用。

優選的，所述缺失Bap1的腫瘤細胞依賴于CD8 T細胞介導的抗腫瘤免疫反應。

優選的，所述抑制Bap1表達或活性的試劑包括抑制Bap1基因的表達、抑制Bap1 蛋白的表達或喪失Bap1蛋白活性的試劑。

優選的，所述抑制Bap1基因的表達是采用基因編輯的方式造成Bap1基因發生堿基插入突變、堿基缺失突變、非同義的堿基突變或整段基因丟失。

優選的，所述抑制Bap1基因的表達的試劑包括干擾Bap1基因的RNA分子。

優選的，所述抑制Bap1蛋白的表達或喪失Bap1蛋白活性的試劑包括Bap1蛋白抗體或Bap1蛋白小分子抑制劑。

優選的，所述腫瘤包所述腫瘤包括葡萄膜黑色素瘤、睪丸生殖細胞癌、肺鱗癌、甲狀腺癌、腎透明細胞癌、皮膚黑色素瘤、浸潤性乳腺癌、腦低級別膠質瘤、前列腺癌、結腸癌、腎癌和肺癌中的一種或幾種。