[發明專利]一種高純度鹽酸帕洛諾司瓊的制備方法

在審

• 申請號: 202110405967.8
• 申請日: 2018-01-26
• 公開（公告）號: CN113105447A
• 公開（公告）日: 2021-07-13
• 發明（設計）人: 王高華;徐春霞;劉文祥;牛樹偉
• 申請（專利權）人: 昆明源瑞制藥有限公司
• 主分類號: C07D453/02
• 分類號: C07D453/02
• 代理公司: 北京方圓嘉禾知識產權代理有限公司 11385
• 代理人: 楊金娟

1.一種高純度鹽酸帕洛諾司瓊的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

步驟1)，(S)-1,2,3,4-四氫萘甲酸的合成

將15.6g 1,2,3,4-四氫萘甲酸和29.8g奎寧加入158mL體積濃度為50％的乙醇溶液中，于50℃攪拌30min使溶液溶清，TLC檢測反應完全，PE:EA＝1:2，降溫至0℃以下放置過夜，析晶，抽濾，烘干，再加入90mL乙醇精制，0℃以下析晶，抽濾，烘干，加入55mL的1mol/L鹽酸和100mL乙酸乙酯，分液，干燥，過濾，濃縮，殘余物加入正己烷重結晶，得到(S)-1,2,3,4-四氫萘甲酸；

步驟2)，(R)-N-((S)-3-奎寧基)-1,2,3,4-四氫萘基-1-甲酰胺的合成

將15.6g(S)-1,2,3,4-四氫萘甲酸溶于45mL乙酸乙酯中，攪拌加入8mL草酰氯，室溫攪拌30min，加入2mL二甲基甲酰胺，室溫攪拌1.0h，TLC檢測反應完全，得到黃色液體；

在所述黃色液體中加入25mL乙酸乙酯，得到A液；

將21.06g(S)-3-氨基奎寧環氨鹽酸鹽溶于250mL乙醇中，在攪拌的條件下加入18.88g氫氧化鉀，升溫至50℃，攪拌3h，冷卻至室溫過濾，濃縮，加入60mL乙酸乙酯，得到B液；

將所述A液滴加至B液中，溫度控制不超50℃，滴加完畢后，升溫至50℃攪拌2h，冷卻至室溫，濃縮，加入120mL水，攪拌下加入50％的氫氧化鈉，調節pH值至10～12，降至0℃析晶5小時，抽濾，得到(R)-N-((S)-3-奎寧基)-1,2,3,4-四氫萘基-1-甲酰胺粗品；

將23g所述(R)-N-((S)-3-奎寧基)-1,2,3,4-四氫萘基-1-甲酰胺粗品溶于110mL甲苯中，加熱至回流30min，冷卻至室溫，析晶5h，抽濾、60℃干燥5h，得到(R)-N-((S)-3-奎寧基)-1,2,3,4-四氫萘基-1-甲酰胺；

步驟3)，(R)-N-(1-((S)-1,2,3,4-四氫萘基)甲基)-3-奎寧胺的合成

將26.8g(R)-N-((S)-3-奎寧基)-1,2,3,4-四氫萘基-1-甲酰胺溶于四氫呋喃中，降溫至15℃以下，緩慢加入13.5g硼氫化鈉，滴加60mL三氟化硼乙醚30min，室溫攪拌30min、升溫至65℃回流2h，冷卻至室溫，降溫至15℃加入150mL4N鹽酸；常壓蒸餾，降溫，加入4mL乙酸乙酯，用50％的氫氧化鈉調節pH值＝10～12，抽濾，分層，水相用乙酸乙酯洗滌兩次，無水硫酸鈉干燥有機相，過濾，濃縮，得到(R)-N-(1-((S)-1,2,3,4-四氫萘基)甲基)-3-奎寧胺；

步驟4)，鹽酸帕諾洛司瓊的合成

將75.22g(R)-N-(1-((S)-1,2,3,4-四氫萘基)甲基)-3-奎寧胺溶于600mL甲苯中，降溫至20℃以下后，滴加40.1g質量濃度為40％的三光氣溶甲苯溶液30min，升溫回流反應3小時，反應完畢后加入108.1mL三氟化硼乙醚，再升溫至回流反應4h，反應完畢后加入460mL2N鹽酸和460mL水，回流2h，冷卻至室溫，分層，收集水層，甲苯層用200mL稀鹽酸洗滌一次，合并水層，降溫至10℃以下后加入800mL乙酸乙酯，再用50％的氫氧化鉀調節pH值＝10～12，過濾，分層，收集有機層，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮、得黃色液體；將所述黃色液體溶于300mL異丙醇中，降溫5℃，用濃鹽酸調節pH值＝2～3，攪拌下析晶12小時，抽濾，將抽濾得到的白色固體溶于380mL95％異丙醇溶液中加熱回流，冷卻至0℃析晶一夜，抽濾，得到鹽酸帕諾洛司瓊。