[發(fā)明專利]含地氯雷他定的復(fù)方緩釋膠囊及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110404015.4
• 申請(qǐng)日: 2021-04-15
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113230235B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-11-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 范敏華;朱逸凡
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 海南普利制藥股份有限公司;浙江普利藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/52
• 分類號(hào): A61K9/52;A61K9/16;A61K9/32;A61K31/4545;A61K47/38;A61K47/36;A61K47/32;A61K47/12;A61P11/00;A61P11/02;A61P37/08;A61P17/00;A61P29/00;A61K31/13
• 代理公司: 杭州恒翌專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 33298
• 代理人: 王從友;柯奇君

本申請(qǐng)?zhí)峁┝艘环N含地氯雷他定的復(fù)方緩釋膠囊，其中地氯雷他定以微片形式存在，并與蘋果酸和水楊酸熔融混合；本申請(qǐng)的復(fù)方緩釋膠囊可以有效解決胃酸不足情況下氯雷他定溶出速度慢的問(wèn)題。

技術(shù)領(lǐng)域

本申請(qǐng)屬于抗過(guò)敏藥物領(lǐng)域和藥劑領(lǐng)域，具體的，本申請(qǐng)?zhí)峁┝艘环N含地氯雷他定的復(fù)方緩釋膠囊。

背景技術(shù)

氯雷他定(Loratadine)為第二代組胺H1-受體拮抗劑，具有選擇性的對(duì)抗外周受體的作用，臨床常以片劑、混懸液、膠囊等劑型用于過(guò)敏性皮炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、過(guò)敏性鼻炎、花粉癥和蕁麻疹等的治療。將氯雷他定作為常釋成分與緩釋成分硫酸偽麻黃堿組合后(如先靈葆雅的開(kāi)瑞能)用于緩解過(guò)敏性鼻炎和感冒癥狀也有良好的效果，此類緩釋劑一般每24小時(shí)服用一次。

氯雷他定在pH2左右的胃酸中溶解迅速，但其溶解性能，特別是非強(qiáng)酸性溶液中的溶解性能不佳，造成在胃液pH低的情況下(例如胃部疾病、飲水過(guò)多、飯后服用等情況，此類情況在數(shù)日中多次服用的情況下會(huì)相當(dāng)常見(jiàn))不能快速溶出發(fā)揮作用。

針對(duì)此問(wèn)題，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)氯雷他定與適合的固體酸(如檸檬酸、蘋果酸)熔融混合，為地氯雷他定的溶解/溶出制造適合的酸性環(huán)境可以明顯優(yōu)化氯雷他定的高pH溶出性能，更好地適應(yīng)胃酸不足患者的需求，并基于此發(fā)現(xiàn)申請(qǐng)了片劑和混懸劑專利。隨后，發(fā)明人嘗試將此技術(shù)用于改進(jìn)先前研制的氯雷他定和偽麻黃堿的復(fù)方緩釋膠囊(CN200410025666.9)，以改進(jìn)此復(fù)方膠囊的性能，但實(shí)際溶出實(shí)驗(yàn)和血藥濃度實(shí)驗(yàn)中均未取得預(yù)期的效果。

發(fā)明內(nèi)容

如上所述，申請(qǐng)人將熔融氯雷他定和蘋果酸用于氯雷他定和偽麻黃堿的復(fù)方緩釋膠囊時(shí)未實(shí)現(xiàn)類似片劑中的快速溶出效果。為解決此問(wèn)題，申請(qǐng)人嘗試了不同的有機(jī)酸種類和輔料配方，發(fā)現(xiàn)熔融的有機(jī)酸中進(jìn)一步加入水楊酸并在素片成分中加入少量瓊脂粉可以有效的解決這一問(wèn)題。

一方面，本申請(qǐng)?zhí)峁┝艘环N地氯雷他定和硫酸偽麻黃堿的復(fù)方緩釋膠囊，其特征在于，每膠囊中包含地氯雷他定2.5mg、硫酸偽麻黃堿120mg，地氯雷他定與有機(jī)酸熔融混合。

進(jìn)一步地，所述有機(jī)酸為選自蘋果酸、檸檬酸、水楊酸中的一種或多種。

進(jìn)一步地，所述有機(jī)酸為蘋果酸和水楊酸。

進(jìn)一步地，地氯雷他定、蘋果酸、和水楊酸以2:1:1的質(zhì)量比熔融混合。

進(jìn)一步地，所述熔融混合為在160攝氏下加熱至熔融，維持熔融狀態(tài)5分鐘。

進(jìn)一步地，所述膠囊中的地氯雷他定存在于微片中。

進(jìn)一步地，微片包含瓊脂。

進(jìn)一步地，瓊脂為微片素片質(zhì)量的1％。

進(jìn)一步地，微片素片的配方為：熔融混合的質(zhì)量比2：1：1的地氯雷他定、蘋果酸和水楊酸50g、淀粉260g、磷酸氫鈣80g、聚維酮K30 10g、羧甲基淀粉鈉85g、瓊脂5g、微粉硅膠5g、硬脂酸鎂5g；制備方法為：原料過(guò)篩；將熔融混合的地氯雷他定和蘋果酸、淀粉、磷酸氫鈣和一半羧甲基淀粉鈉在配制10％的聚維酮K30醇溶液中混合；制成軟材，過(guò)篩制粒；烘干整粒，加入剩余的羧甲基淀粉鈉、瓊脂、微粉硅膠、硬脂酸鎂；壓制成50mg素片，硬度3kg；以尤特奇E100 12.5g、硬脂酸鎂5g、PEG6000 1g、水2g、乙醇160g配制包衣液并包衣素片。

另一方面，本申請(qǐng)?zhí)峁┝松鲜鰪?fù)方緩釋膠囊在制備治療過(guò)敏性鼻炎和感冒中的用途。

本申請(qǐng)中的輔料不限于實(shí)施例中實(shí)際使用的種類，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)具體需要和規(guī)定使用各種常規(guī)藥用輔料，包括但不限于微晶纖維素、果膠、滑石粉、玉米淀粉等。可以根據(jù)藥劑學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員的常識(shí)和簡(jiǎn)單實(shí)驗(yàn)選用其他類似性能的賦形劑或溶劑取代本申請(qǐng)實(shí)施例中的輔料，各種賦形劑和溶劑可以選用各廠家的市售產(chǎn)品或生產(chǎn)廠家自制產(chǎn)品。