[發明專利]溴夫定的新合成工藝、溴夫定

有效

• 申請號: 202110403609.3
• 申請日: 2021-04-15
• 公開（公告）號: CN113234112B
• 公開（公告）日: 2022-08-19
• 發明（設計）人: 陳曉光;譚躍;蔡國賢
• 申請（專利權）人: 湖南華納大藥廠科技開發有限公司;湖南華納大藥廠手性藥物有限公司
• 主分類號: C07H19/073
• 分類號: C07H19/073;C07H1/00
• 代理公司: 長沙智嶸專利代理事務所(普通合伙) 43211
• 代理人: 李婷婷

本發明公開了一種溴夫定的新合成工藝、溴夫定，包括以下步驟：以β?胸苷為起始原料，將β?胸苷與DMF?DMA進行甲酰化反應，生成中間體一，將中間體一與乙酸加熱成環，生成中間體二，再將中間體二與氫溴酸反應，獲得溴夫定。本發明的溴夫定的新合成工藝，首先將β?胸苷與DMF?DMA進行甲酰化反應，再與乙酸加熱成環，最后與氫溴酸反應開環制得溴夫定。上述以β?胸苷為起始原料，起始物料價格便宜、容易獲得，不需要使用昂貴的鈀作為催化劑，可有效降低溴夫定的原料成本。上述溴夫定的合成路線短，條件溫和，便于操作，適合工業化生產。

技術領域

本發明涉及溴夫定合成領域，特別地，涉及一種溴夫定的新合成工藝。此外，本發明還涉及一種包括上述溴夫定的新合成工藝制備得到的溴夫定。

背景技術

溴夫定，即(E)-5-(2-溴乙烯基)-2′-脫氧尿苷，是強效的治療水痘帶狀皰疹病毒和1型單純皰疹病毒感染的抗病毒劑。溴夫定的工業化生產工藝一般是使用碘苷作為起始原料，但是碘苷價格昂貴，且后續的Heck反應需要使用昂貴的鈀催化劑，導致原料成本很高。

發明內容

本發明提供了一種溴夫定的新合成工藝、溴夫定，以解決現有制備的溴夫定成本高昂、工藝復雜的技術問題。

本發明采用的技術方案如下：

一種溴夫定的新合成工藝，包括以下步驟：以β-胸苷為起始原料，將β-胸苷與DMF-DMA進行甲酰化反應，生成中間體一，將中間體一與乙酸加熱成環，生成中間體二，再將中間體二與氫溴酸反應，獲得溴夫定。

進一步地，具體工藝包括以下步驟：

S1、將β-胸苷加入干燥的DMF中混合均勻，滴加DMF-DMA，加熱進行反應，獲得反應混合物一，將冷卻后的反應混合物一與水混合，萃取，洗滌，濃縮，得到棕黃色油狀物，即為中間體一；

S2、將中間體一加入乙酸中，加熱進行反應，獲得反應混合物二，將冷卻后的反應混合物二減壓濃縮除去乙酸，得到的殘留物與二氯甲烷混合，攪拌，過濾，得到黃色固體，為中間體二粗品，將中間體二粗品進行重結晶，得到淺黃色固體，即為中間體二；

S3、將中間體二溶于DMF中，加入氫溴酸和溴化銨，加熱進行反應，獲得反應混合物三，將冷卻后的反應混合物三與飽和碳酸氫鈉水溶液混合，過濾，濾渣洗滌，干燥，得到溴夫定粗品，將溴夫定粗品進行重結晶，獲得溴夫定。

進一步地，步驟S1中，β-胸苷與DMF的質量體積比為1∶8～12；β-胸苷與DMF-DMA的摩爾比為1∶2～4。

進一步地，步驟S1中，DMF-DMA采用1～3次滴加；加熱的溫度為110℃～130℃，加熱反應的時間為4h～10h。

進一步地，將冷卻后的反應混合物一處理的具體步驟包括：在攪拌條件下，將冷卻后的反應混合物一加入水中攪拌混合；采用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，洗滌，干燥后，對有機相進行減壓濃縮處理，得到棕黃色油狀物。

進一步地，步驟S2中，加入的乙酸與β-胸苷的體積質量比為4～10∶1。

進一步地，步驟S2中，加熱的溫度為60℃～115℃，加熱反應的時間為1h～5h；中間體二粗品重結晶包括：將中間體二粗品采用質量濃度為80％～85％的甲醇溶液重結晶，中間體二粗品與甲醇溶液的質量體積比為1∶6～10。

進一步地，步驟S3中，中間體二與DMF的質量體積比為1∶5～8；中間體二、氫溴酸與溴化銨的摩爾比為1∶(1.1～1.6)∶(1.1～1.5)。

進一步地，步驟S3中，加熱的溫度為50℃～90℃，加熱反應的時間為2h～6h；溴夫定粗品重結晶包括：將溴夫定粗品采用質量濃度為45％～55％的甲醇溶液重結晶，溴夫定粗品與甲醇溶液的質量體積比為1∶6～10。