[發明專利]一種制備倍他米松超細微粒的方法

有效

• 申請號: 202110401617.4
• 申請日: 2021-04-14
• 公開（公告）號: CN113087755B
• 公開（公告）日: 2022-03-01
• 發明（設計）人: 王志祥;王想想;賀雙;王新;陳思語;王凱葉
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07J5/00
• 分類號: C07J5/00
• 代理公司: 長沙新裕知識產權代理有限公司 43210
• 代理人: 趙超

本發明公開了一種制備倍他米松超細微粒的方法，包括：(1)配制倍他米松溶液：稱取倍他米松原料藥溶于有機溶劑中，得到倍他米松溶液；其中，有機溶劑為丙酮和四氫呋喃按照體積比20:1形成的混合溶劑；(2)將結晶釜溫度調至實驗值，將CO₂以一定流速通入結晶釜中，并加壓至設定實驗值；(3)繼續通入CO₂，維持結晶釜內的溫度和壓力不變，同時將倍他米松溶液從結晶釜頂部通過噴嘴噴入結晶釜內部；(4)待化合物溶液進樣完畢后，持續通入CO₂，同時通過轉子流量計調節CO₂流速使得維持在一定流速內，最后卸壓至標準大氣壓，取下并打開結晶釜，收集超細微粒。該方法可得到粒徑更小、分布更均勻的倍他米松，從而提高其生物利用度。

技術領域

本發明屬于制藥工程領域，具體涉及一種制備倍他米松超細微粒的方法。

背景技術

倍他米松(Betamethasone，結構式如下)具有抗炎、抗風濕、抗過敏和抑制免疫等多種藥理作用，臨床應用非常廣泛。目前倍他米松還用于治療活動性風濕病、類風濕性關節炎、紅斑性狼瘡、嚴重支氣管哮喘、嚴重皮炎、急性白血病、過敏性皮炎、濕疹、神經性皮炎、脂溢性皮炎及瘙癢癥和某些感染的綜合治療。

倍他米松白色結晶性粉末，熔點231-234℃(分解)，無臭，微溶于丙醇、乙醇，極難溶于氯仿或乙醚，不溶于水，無臭。按照生物藥劑學分類系統(BCS)分屬Ⅱ類藥物，水溶性和溶出度較差是其吸收過程的限速步驟，導致生物利用度低，限制了它在醫藥的應用前景，因此提高難溶性藥物的水溶性是解決生物利用度的重要手段。

超臨界流體強化溶液分散技術(Solution Enhanced Dispersion bySupercritical Fluid，SEDS) 技術是指把溶質溶于有機溶液中形成溶液，利用溶質在溶劑中的溶解度遠大于在超臨界CO₂的溶解度，超臨界CO₂擴散到溶液中，導致溶劑體積迅速膨脹，溶質在溶劑中的溶解度迅速下降，在較短時間內形成較高的過飽和度，促使溶質成核結晶形成微粒。該技術核心在于采用同軸雙道噴嘴，使溶液在進結晶釜前，借助高速的超臨界CO₂在進入混合腔后形成湍流，超臨界CO₂和溶液充分混合形成更小的噴射液滴，實現了更好的霧化液滴和迅速混合的同步操作，這樣更好的減小了成核粒徑，加快成核結晶最終形成粒徑更小分布更均勻的超細微粒。該技術相比其他超臨界流體制粒技術，它能制備出粒徑較小的超細微粒，是一種比較理想的微粒制備方法。相比傳統工藝，它具有操作條件易于控制，制備所得的微粒粒徑小且分布窄，復合微粒具有高度均勻性，生物活性不易失活，有機溶劑殘留少，綠色環保等優點。

但是，超臨界流體強化溶液分散技術適用的化合物范圍很小，絕大部分化合物都無法通過這種方法制備得到成型的超細微粒，這也限制了其發展和推廣。

目前，沒有現有技術報道超臨界流體強化溶液分散技術應用于倍他米松超細微粒的制備。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的不足，提供一種制備倍他米松超細微粒的方法該方法基于超臨界抗溶劑技術。

本發明上述目的通過如下技術方案實現：

一種應用超臨界流體強化溶液分散技術制備倍他米松超細微粒的方法，包括如下步驟：

(1)配制倍他米松溶液：稱取倍他米松原料藥溶于有機溶劑中，得到倍他米松溶液；

(2)將CO₂以一定流速通入結晶釜，調節結晶釜內溫度和壓力；

(3)繼續通入CO₂，維持結晶釜內的溫度和壓力不變，同時將步驟(1)制備的倍他米松溶液通過高壓輸液泵從結晶釜頂部通過噴嘴噴入結晶釜內部；