[發(fā)明專利]二羥基苯甲酰胺衍生物在制備SerC抑制劑和抗結(jié)核藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110401527.5
• 申請(qǐng)日: 2021-04-14
• 公開（公告）號(hào): CN113082025B
• 公開（公告）日: 2023-01-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 戈寶學(xué);楊華;王菲;郭欣婭
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海市肺科醫(yī)院
• 主分類號(hào): A61K31/426
• 分類號(hào): A61K31/426;A61P31/06;A61P11/00
• 代理公司: 上海申新律師事務(wù)所 31272
• 代理人: 郎祺

本發(fā)明提供了二羥基苯甲酰胺衍生物在制備SerC抑制劑和抗結(jié)核藥物中的應(yīng)用。該SerC抑制劑和抗結(jié)核藥物包括二羥基苯甲酰胺衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，特別是COH29或其藥理學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明提供的SerC小分子抑制劑可顯著抑制SerC的酶活性，降低結(jié)核菌感染小鼠肺臟的荷菌量，減輕病理變化，抑制肉芽腫的惡化，且可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞保護(hù)性炎癥因子的產(chǎn)生，抑制結(jié)核菌的胞內(nèi)存活和體內(nèi)存活，因此該SerC小分子抑制劑有望作為新的有效藥物前體用于制備抗結(jié)核藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及二羥基苯甲酰胺衍生物在制備SerC抑制劑和抗結(jié)核藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

結(jié)核病是WHO重點(diǎn)控制的傳染性疾病，目前仍是嚴(yán)重危害人民健康的公共衛(wèi)生問題。據(jù)有關(guān)資料統(tǒng)計(jì)，全球約有1/4的人口感染結(jié)核菌，現(xiàn)有結(jié)核病人約2000萬，每年新發(fā)病800萬～1000萬人，每年約有200萬人死于結(jié)核病，是其它所有傳染病死亡人數(shù)的總和。我國的結(jié)核病疫情極其嚴(yán)峻，現(xiàn)有結(jié)核感染者5億，占全球的1/4，每年有13萬人死于結(jié)核病，為其它各類傳染病和寄生蟲病死亡人數(shù)總和的2倍。耐藥尤其是耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)的出現(xiàn)使得結(jié)核病的疫情更為嚴(yán)峻。化學(xué)治療方案單一，療程長(zhǎng)達(dá)兩年，不良反應(yīng)發(fā)生率高、價(jià)格昂貴，治愈率低，成為造成結(jié)核病患者死亡的最重要原因。因此，急需開發(fā)新的治療藥物和手段，以實(shí)現(xiàn)國家降低結(jié)核病發(fā)病率、死亡率的迫切要求。

通過病原體-宿主相互作用的免疫學(xué)機(jī)制研究，發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)和藥物干預(yù)途徑，有可能大大提高結(jié)核病尤其是耐藥結(jié)核病的治愈率，提高結(jié)核病臨床治療水平，有效控制耐藥結(jié)核病的流行。近年來的研究表明，Mtb在宿主巨噬細(xì)胞內(nèi)這種營(yíng)養(yǎng)限制的環(huán)境下，其自身代謝水平也會(huì)發(fā)生改變，可利用宿主細(xì)胞的脂質(zhì)為碳源供給自身的營(yíng)養(yǎng)。通過干預(yù)Mtb相關(guān)代謝通路，可能直接影響細(xì)菌在宿主體內(nèi)的存活，進(jìn)而改變疾病的轉(zhuǎn)歸，有可能作為新的治療方法應(yīng)用于臨床。但是干擾絲氨酸代謝通路對(duì)結(jié)核病疾病進(jìn)程，尤其是耐藥結(jié)核病的影響，以及其在抗結(jié)核治療中的應(yīng)用還缺乏相關(guān)研究。

前期發(fā)明人通過Mtb有氧/厭氧培養(yǎng)菌體蛋白組學(xué)發(fā)現(xiàn)，厭氧下Mtb顯著上調(diào)一種絲氨酸代謝相關(guān)酶(SerC)的合成，進(jìn)而促進(jìn)該代謝通路產(chǎn)物D-絲氨酸的分泌，進(jìn)入巨噬細(xì)胞胞漿的D-絲氨酸可以顯著抑制細(xì)胞保護(hù)性炎癥因子的產(chǎn)生，進(jìn)而提高M(jìn)tb在胞內(nèi)及感染動(dòng)物體內(nèi)的存活，提示SerC是Mtb的一種毒力因子，但以該分子為靶點(diǎn)，篩選相關(guān)抑制劑，制備抗結(jié)核藥物的應(yīng)用未見報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了二羥基苯甲酰胺衍生物在制備SerC抑制劑和抗結(jié)核藥物中的應(yīng)用。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

第一方面，本發(fā)明提供了二羥基苯甲酰胺衍生物在制備SerC抑制劑中的應(yīng)用；該抑制劑包括二羥基苯甲酰胺衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽。

進(jìn)一步地，上述二羥基苯甲酰胺衍生物為COH29或其藥理學(xué)上可接受的鹽；COH29，即[N-(4-(3,4-二羥基苯基)-5-苯基噻唑-2-基)-3,4-二羥基苯甲酰胺]的結(jié)構(gòu)式如下式I：

第二方面，本發(fā)明提供了二羥基苯甲酰胺衍生物在制備抗結(jié)核藥物中的應(yīng)用；該藥物包括二羥基苯甲酰胺衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。

進(jìn)一步地，上述藥物包括COH29或其藥理學(xué)上可接受的鹽作為有效成分；COH29的結(jié)構(gòu)式如下式I：

進(jìn)一步地，上述藥物還包括藥學(xué)上可接受的載體或者賦形劑。

進(jìn)一步地，上述藥物的給藥途徑為口服、透皮、肌肉、皮下或靜脈注射。

進(jìn)一步地，上述藥物的劑型為片劑、膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注射劑或滴劑。