[發明專利]一類核苷類似物在制備預防和/或治療腦血管疾病藥物中的應用

有效

• 申請號: 202110398882.1
• 申請日: 2021-04-14
• 公開（公告）號: CN113116900B
• 公開（公告）日: 2022-07-08
• 發明（設計）人: 陳新平;劉菁菁;趙文陽
• 申請（專利權）人: 蘭州大學
• 主分類號: A61K31/513
• 分類號: A61K31/513;A61K31/7072;A61K31/522;A61P9/00;A61P9/10;A61P7/02;A61P7/04;A61P25/00
• 代理公司: 北京力量專利代理事務所(特殊普通合伙) 11504
• 代理人: 戴治娟

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及核苷類似物在制備預防或治療腦血管疾病藥物中的應用。本發明所述的核苷類似物結構通式如式(Ⅰ)所示，其中X和Y分別選自S、O、NH或烷氧基中的任意一個，R限定為胞嘧啶、胸腺嘧啶、腺嘌呤和鳥嘌呤中的任意一個，R₁為OH、NH₂、CH₃、CH₃O、鹵素、C₁?C₆烷基、金屬離子等；R₂為OH、NH₂、CH₃、CH₃O、鹵素、C₁?C₆烷基、金屬離子等；0≤n≤3。所述的核苷類似物對缺血性腦卒中療效顯著，能顯著的改善神經功能損傷，減少梗死面積，在臨床中具有良好的臨床應用前景。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，還涉及一類可用于腦血管疾病的新型小分子化合物，更具體的涉及核苷類似物例如拉米夫定、齊多夫定和阿昔洛韋在制備用于腦血管疾病的藥物中的應用。

背景技術

腦血管疾病(Cerebrovascular disease)，泛指腦部血管的各種疾病，包括動脈粥樣硬化、血栓形成、狹窄、閉塞、腦動脈炎、腦動脈損傷、腦動脈瘤、顱內血管畸形、腦動靜脈瘺等，其共同特點是引起腦組織的缺血或出血性意外。典型的腦血管疾病主要有腦血栓、腦缺血、腦梗塞等。

腦血栓是在腦動脈粥樣硬化和斑塊基礎上，在血流緩慢和血壓偏低的條件下，血液的有效成分附著在動脈的內膜形成血栓，成為腦血栓，臨床上以偏癱為主要臨床表現。腦卒中是一種急性腦血管疾病，是由于腦部血管突然破裂或因血管阻塞導致血液不能流入大腦而引起腦組織損傷的一組疾病，包括缺血性卒中和出血性卒中。血栓可引起腦梗的形成，腦梗又稱為缺血性腦卒中；腦血栓、腦梗塞最終均可歸結于卒中。而卒中是嚴重危害中國國民健康的重大慢性非傳染性疾病，具有高發病率、高致殘率、高死亡率、高復發率和高經濟負擔五大特點。隨著人口老齡化的加劇，腦血管病危險因素流行趨勢更加明顯，導致腦血管病的發病人數持續增加。目前，臨床上面對這一危害嚴重的疾病，尚無有效的治療方法。因此，如何開發出一種能夠顯著治療缺血性腦卒中的新藥物是目前亟待解決的問題。

常見的核苷類似物臨床用藥主要包括拉米夫定、阿昔洛韋、阿德福韋酯、泛昔洛韋、恩替卡韋、吉西他濱、齊多夫定、阿糖胞苷、阿扎胞苷、恩曲西他平、替比夫定、克拉夫定、恩曲他濱等，其功能主要為抗病毒、抗腫瘤、提高免疫和恢復肝功。其中。拉米夫定是一種胞嘧啶核苷類似物，對病毒DNA鏈的合成和延長有競爭性抑制作用，其主要用于乙型肝炎和肝膽疾病的治療，是目前臨床應用中最具代表性的核苷類似物；阿糖胞苷主要作用于細胞S增殖期的嘧啶類抗代謝藥物，通過抑制細胞DNA的合成，干擾細胞的增殖，主要用于治療急性白血病，對急性粒細胞白細胞療效最好，對急性單核細胞白血病及急性淋巴細胞白血病也有效。對惡性淋巴瘤、肺癌、消化道癌、頭頸部癌有一定的療效，對病毒性角膜炎及流行性結膜炎等也有一定的療效。吉西他濱為一種新的胞嘧啶核苷衍生物，作用機制和阿糖胞苷相同，其主要代謝物在細胞內摻入DNA，主要作用于G1/S期。在臨床上，吉西他濱和阿糖胞苷的抗瘤譜不同，對多種實體瘤有效，用于晚期胰腺癌患者的二線用藥，能改善患者的生活質量；作為局部晚期和已經有轉移的非小細胞肺癌的一線用藥。齊多夫定是一種胸腺嘧啶核苷類似物，用于艾滋病或與艾滋病有關的綜合癥患者及免疫缺陷病毒HIV感染的治療，是世界上第一個獲得美國FDA批準生產的抗艾滋病藥品，因其療效確切，成為“雞尾酒”療法最基本的組合成分，在體外對逆轉病毒包括人免疫缺陷病毒具有高度活性。阿昔洛韋是一種合成的鳥嘌呤核苷類似物，主要用于單純皰疹病毒所致的各種感染，可用于初發或復發性皮膚、粘膜、外生殖器感染及免疫缺陷發生的單純皰疹病毒(HSV)感染。為治療HSV腦炎的首選藥物，減少發病率及降低死亡率均優于阿糖腺苷。還可用于帶狀皰疹、EB病毒、及免疫缺陷者并發水痘感染。因皮膚吸收較少，僅用于局部皮膚。