[發(fā)明專利]GSDME抑制劑及其在腫瘤化療誘導的消化道損傷防治中的用途

有效

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• 申請日: 2021-04-14
• 公開（公告）號: CN113150067B
• 公開（公告）日: 2022-12-06
• 發(fā)明（設計）人: 杜明;李婷婷;蘇恩勇;劉申平
• 申請（專利權(quán)）人: 復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院
• 主分類號: C07K5/10
• 分類號: C07K5/10;C07K14/47;A61K38/07;A61K38/17;A61P35/00;A61P1/00
• 代理公司: 上海申匯專利代理有限公司 31001
• 代理人: 徐俊

本發(fā)明涉及一種GSDME抑制劑及其在腫瘤化療誘導的消化道損傷防治中的用途，屬于生物醫(yī)藥技術領域。本發(fā)明提出的GSDME抑制劑是根據(jù)GSDME被剪切位點的N端四個氨基酸合成的多肽抑制劑，該抑制劑可與Caspase3結(jié)合，競爭性抑制對GSDME的剪切作用，降低GSDME介導的細胞焦亡，從而可在體抑制化療藥物誘導的細胞焦亡并用于防治腫瘤化療誘導的消化道損傷。

技術領域

本發(fā)明涉及一種GSDME抑制劑及其在腫瘤化療誘導的消化道損傷防治中的用途，屬于生物醫(yī)藥技術領域。

背景技術

腫瘤綜合治療的方法日新月異，但對于大部分腫瘤尤其是晚期腫瘤患者，化療仍是治療惡性腫瘤的主要方法之一，其在腫瘤綜合治療中占據(jù)著重要的地位。反復多次化療后會導致化療藥物不良反應加重、甚至造成組織不可逆性損傷。其中化療誘導的消化道粘膜損傷發(fā)生率為40％，尤其是應用順鉑、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷等化療藥時，消化道損傷的發(fā)生率高達90％(Bensinger W，et.J Natl Compr Canc Netw.2008，6(1)：S1.21)。而化療誘導的消化道損傷會導致或加重營養(yǎng)不良，加重患者病情使其不能堅持化療，增加患者的身心痛苦，降低患者生活質(zhì)量，延長住院時間，加重經(jīng)濟負擔，甚至導致死亡。目前臨床上針對腫瘤化療后消化道損傷副反應的治療方式仍以止吐、靜脈營養(yǎng)、抑制消化道炎癥、抗氧化以及益生菌等對癥支持治療為主，但這些治療方法是治標不治本。既往采用GSDME敲除小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，化療藥物干預過程中，caspase-3活化后剪切GSDME，而活化的GSDME介導細胞焦亡不僅在化療誘導的腫瘤細胞死亡中發(fā)揮了重要作用，還介導了單純順鉑或5-氟尿嘧啶化療誘導的小鼠消化道絨毛組織損傷和體重降低。這表明GSDME既是化療藥物介導細胞焦亡達到抗腫瘤效果的關鍵分子，也是化療藥物誘導的消化道損傷導致營養(yǎng)不良的關鍵分子。

生理條件下，GSDME高表達于耳蝸、胎盤，同時在消化道、肝、胰腺、心、腦、肺、骨骼肌、腎等各組織中均有表達。2017年nature上發(fā)表的文章中檢測了美國國家腫瘤研究所60種腫瘤細胞系中GSDME蛋白表達水平，發(fā)現(xiàn)卵巢癌、消化道等腫瘤細胞系無明顯GSDME表達，而腫瘤細胞與正常細胞中GSDME的表達差異，正是化療藥物導致組織損傷不良反應的關鍵。這也可能作為治療靶點來改善化療消化道損傷等副反應，且不影響化療的抗腫瘤效果。

所以綜上所述，細胞焦亡在腫瘤化療誘導的消化道組織損傷中發(fā)揮了重要作用，而GSDME是介導化療藥物誘導細胞焦亡的關鍵分子。針對GSDME的多肽抑制劑可作為腫瘤化療誘導的消化道損傷防治的潛在藥物成為本領域技術人員亟需研究的問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是為解決利用針對GSDME的多肽抑制劑作為腫瘤化療誘導的消化道損傷防治的潛在藥物的技術問題。

為達到解決上述問題的目的，本發(fā)明所采取的技術方案是提供一種GSDMDE抑制劑；包括鼠源性多肽抑制劑Z-DMLD-FMK和人源性多肽抑制劑Z-DMPD-FMK，Z-DMLD-FMK化學結(jié)構(gòu)如式(I)所示；

優(yōu)選地，所述GSDMDE抑制劑競爭性抑制Caspase3對于GSDMDE的剪切作用。

優(yōu)選地，所述GSDME抑制劑設為根據(jù)GSDME被Caspase3剪切的位點的N端四個氨基酸合成的多肽抑制劑。

本發(fā)明提供一種GSDMDE抑制劑在制備防治腫瘤化療誘導的消化道損傷的藥物中的應用。

優(yōu)選地，所述GSDMDE抑制劑設為多肽抑制劑。

優(yōu)選地，所述GSDMDE多肽抑制劑設為四肽抑制劑。

相比現(xiàn)有技術，本發(fā)明具有如下有益效果：