[發明專利]一種細胞色素P450 46A1酶的特異性抑制劑及其應用

在審

• 申請號: 202110396196.0
• 申請日: 2021-04-13
• 公開（公告）號: CN113336809A
• 公開（公告）日: 2021-09-03
• 發明（設計）人: 吳敬敬;劉靜;王長遠;彭金詠;杜杰;趙婷婷;王大龍
• 申請（專利權）人: 大連醫科大學
• 主分類號: C07H15/203
• 分類號: C07H15/203;A61P25/08;A61P25/16;A61P25/28;A61P25/14;A61P31/18
• 代理公司: 沈陽晨創科技專利代理有限責任公司 21001
• 代理人: 張晨

本發明的目的在于提供一種細胞色素P450(CYP)46A1的特異性抑制劑及其應用，其可用于CYP 46A1的表型研究，包括鑒定CYP46A1是否參與特定內源性類固醇物質的代謝反應及其貢獻率。體外活性測定發現該化合物抑制CYP46A1酶的IC₅₀值在26納摩爾左右，但對其它CYP亞型的IC₅₀值大于100微摩，具有顯著的抑制選擇性。提示該化合物在細胞色素P450代謝研究及鑒定CYP 46A1參與內源性類固醇物質代謝貢獻率的使用中具有良好的應用前景。

技術領域

本發明屬醫藥技術領域，具體涉及一種細胞色素P450 46A1酶的高選擇性抑制劑及其應用。

背景技術

細胞色素P450(Cytochrome P450,CYP)超家族包含了機體內最重要的藥物代謝酶，屬于單氧酶的一類。細胞色素P450 46A1酶(CYP46A1)是一種神經元專屬的細胞色素P450酶，它主要分布于正常腦組織的神經元和星形膠質細胞中，少量分布于神經視網膜上(Proc Natl Acad Sci U S A,1999；96:7238)。CYP46A1參與腦內膽固醇氧化反應，將大腦內的膽固醇代謝為24-羥基膽固醇(24-OHC)，24-OHC在正常生理條件下進入體循環，是膽固醇消除和穩態穩定的主要途徑(Current opinion in lipidology,2001；12:105)，CYP46A1酶被認為是腦膽固醇轉化為24-OHC這一過程的限速酶。膽固醇在維持中樞神經系統的結構和功能中發揮著重要作用，正常情況下膽固醇不易透過血腦屏障，腦內膽固醇為原位生物合成，腦內膽固醇增加可導致淀粉樣蛋白水平增加，因此，膽固醇的氧化代謝是保證腦內外轉運動態平衡的重要保障(Molecular psychiatry,2003；8:635)。截至目前為止，CYP46A1介導的代謝反應除了膽固醇-24-羥化反應外，還有睪酮-16β羥化反應(Front MolNeurosci.2020；13:568641.)。

越來越多的研究表明，CYP46A1酶與各種神經退行性疾病如阿爾茲海默病(AD)、帕金森病(PD)和亨廷頓氏病(HD)等密切相關。已有報道表明，與正常人相比，神經退行性疾病患者血漿中的24-羥化膽固醇水平明顯升高，因此，24-羥化膽固醇也被認為是神經退行性病變的潛在生物標記物(Neuroreport,2000；11:1959)。然而，需要強調的是，24-羥基膽固醇升高的程度在不同的患者中可能隨時間而改變。因此，需要在更多的AD人群中進行進一步的縱向研究，以評估24-羥基膽固醇是否是早期檢測AD及其進展的合適生化標志物(Journal of lipid research,2000；41:195)。有關實驗結果證實了AD患者血漿24-羥基膽固醇水平取決于疾病的嚴重程度，輕度癡呆患者血漿24-羥基膽固醇水平升高，重度癡呆患者血漿24-羥基膽固醇水平降低(Neuroreport,2000；11:1959)。一方面，誘導CYP46A1過度表達時，可以減少淀粉樣沉積，從而減輕AD模型動物的認知功能障礙癥狀(Humanmolecular genetics,2015；24:5965)。通過用低劑量的抗艾滋病毒藥物依法韋倫治療快速淀粉樣變性模型5XFAD小鼠，低劑量的依法韋倫增強了CYP46A1的活性,降低了5XFAD小鼠大腦皮層和下丘的淀粉樣蛋白負荷和小膠質細胞活化，以及淀粉樣前體蛋白的蛋白水平，改善了小鼠的空間記憶(EMBO molecular medicine,2020；12:e10924)。另一方面，抑制CYP46A1活性則可以減少癲癇發作頻率(The Neuroscientist 2016；2:132)，武田制藥公司開發的TAK-935藥物評估對CYP46A1的抑制作用，旨在評估TAK-935作為一種輔助療法在兒童發育性或癲癇性腦病患者中的療效、安全性和耐受性(Neurotherapeutics 2019；16:635)。

因此無論是激活或是抑制CYP46A1酶活性都具有潛在的臨床治療價值，CYP46A1無疑將成為一個新的研究靶點，開發CYP46A1酶的激活劑或抑制劑也將產生深遠的臨床意義。

發明內容